灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。本发明专利技术中发现灯盏花乙素作为NLRP3炎症小体抑制剂，能抑制NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡。灯盏花乙素可显著抑制LPS+ATP诱导的促炎症因子IL‑1β和危险信号分子HMGB1的释放，抑制细胞焦亡，并可有效降低细菌性脓毒症引起的死亡，可用于制备防治因感染或内源性DAMP而引起的NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡相关疾病的药物。本发明专利技术发现了灯盏花乙素新的活性，为开发用于防治获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病，遗传性Cryopyrin相关周期性发热综合征，感染性炎症性疾病和神经退行性疾病的药物提供了理论基础。

The application of breviscapine in the preparation of drugs for the treatment of NLRP3 related diseases

The invention discloses the application of breviscapine in the preparation of drugs for the treatment of NLRP3 related diseases. In the present invention, breviscapine as an inhibitor of NLRP3 inflammatory body can inhibit the activation of NLRP3 inflammatory corpuscles and the death of cells. Scutellarin could significantly inhibit LPS+ATP induced proinflammatory cytokines IL 1 beta and danger signals the release of HMGB1, inhibit pyroptosis, and can effectively reduce bacterial sepsis caused by death, can be used for preparing drugs for prevention and treatment of NLRP3 inflammation caused by infection or a small body of endogenous DAMP activation and cell coke death related diseases. The present invention found scutellarin new activity for the development for the prevention and treatment of acquired inflammatory diseases and hereditary NLRP3 mutations cause autoimmune disease, hereditary periodic fever syndrome associated with Cryopyrin drug, inflammatory diseases and neurodegenerative diseases provides a theoretical basis for.

【技术实现步骤摘要】
灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用
本专利技术属于生物医学和药物领域，特别涉及灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。
技术介绍
灯盏花乙素(又名野黄芩苷)(scutellarin)是从灯盏花等中草药中分离提取的黄酮类物质(《中华人民共和国药典》2010版)，分子式C21H18O12，其化学结构如下所示。灯盏花乙素为黄色针状结晶，溶于二甲基亚砜和乙醇，难溶于水。临床主要用于治疗缺血性心脑血管疾病，如心绞痛、心肌梗死、中风、脑血栓以及脑血管病后瘫痪的治疗等，并具有明显疗效。另外，有研究显示，灯盏花乙素具有明显的抗氧化作用，能有效清除氧自由基的产生，从而发挥对心脑血管的保护作用。NLRP3是固有免疫细胞(包括巨噬细胞)内的危险信号感受器之一，能被多种病原体相关分子模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)所激活，形成多亚基的炎症小体，同时诱发细胞发生炎症性死亡——细胞焦亡(pyroptosis)从而触发强烈的炎症反应，是机体固有免疫防御系统的重要组成部分。虽然NLRP3炎症小体是固有免疫的重要组成部分，但其异常活化和功能失调与多种获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病的病理过程密切相关。多种代谢疾病和免疫紊乱，如肥胖(obesity)、2型糖尿病(type2diabetes，T2D)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、痛风(gout)等，都与内源性DAMP诱发的NLRP3异常活化有关。在肥胖小鼠和人类脂肪和肝组织中，NLRP3炎症小体组分的表达和caspase-1活性的升高与肥胖个体T2D的症状直接相关；胰岛淀粉样多肽(IAPP)可能与T2D中的NLRP3异常活化相关。胆固醇晶体能造成巨噬细胞溶酶体的破坏而激活NLRP3炎症小体和白细胞介素-1(IL-1)家族细胞因子的分泌，是引起动脉粥样硬化的重要原因。内源性尿酸钠晶体(MSU)也能引起巨噬细胞中NLRP3活化，导致白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症性细胞因子释放和炎症反应，这与痛风(gout)的发生有很强的关联。遗传性Cryopyrin相关周期性发热综合征(CAPS)与NLRP3的功能获得性突变有关，这类突变使NLRP3组成性活化，引起caspase-1持续活化及IL-1β和IL-18的过量分泌。此外，神经性退行性疾病的发生和进展以及脑损伤也与NLRP3有关：如多发性硬化症(multiplesclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏症(Parkinson’sdisease)等，可能与内源性DAMP(如错误折叠蛋白)诱导NLRP3活化而产生IL-1β等炎症性细胞因子相关；最近的研究显示，缺血性脑损伤也与NLRP3的活化有关联。值得注意的是，脓毒症(sepsis)的发生和发展也与炎症小体(包括NLRP3)的异常活化和过度的细胞焦亡相关。细菌感染不仅在体内产生大量PAMP，而且细菌本身能释放ATP，也能诱导单核/巨噬细胞释放ATP，从而激活NLRP3等炎症小体活化，引起急性期强烈炎症反应，导致固有免疫细胞(包括巨噬细胞)的过度焦亡，而抑制性免疫细胞明显增加，最终抑制机体免疫功能，使患者在脓毒症后期进入免疫抑制状态；同时，器官中实质细胞的焦亡也可能是引起器官功能障碍的重要原因。因此，抑制NLRP3炎症小体的活化与细胞焦亡的发生，将有利于缓解上述炎症性疾病以及提供新的治疗途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用，该灯盏花乙素作为NLRP3炎症小体的抑制剂，能有效抑制NLRP3炎症小体的活化和细胞焦亡，可用于制备治疗NLRP3相关疾病的药物。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。所述的NLRP3相关疾病包括获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病，遗传性Cryopyrin相关周期性发热综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndromes)，感染性炎症性疾病和神经退行性疾病。所述的获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病为代谢疾病和免疫紊乱，包括肥胖(obesity)、2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和痛风(gout)。所述的感染性炎症性疾病包括脓毒症(sepsis)、内毒素血症(endotoxemia)、和胆汁淤积(cholestasis)。所述的神经退行性疾病包括多发性硬化症(multiplesclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)和帕金森氏症(Parkinson’sdisease)。灯盏花乙素在制备抑制NLRP3炎症小体活化，抑制细胞焦亡，抑制caspase-1活化，抑制IL-1β(促炎症因子IL-1β)分泌，抑制HMGB1(高迁移率族蛋白B1)分泌，抑制ASC斑块(ASCspeck)形成，抑制ASC寡聚体形成，抗系统性细菌感染，和/或抗细菌性脓毒症药物中的应用。所述的系统性细菌感染优选为腹腔细菌感染，灯盏花乙素通过抑制LPS致敏、ATP诱导的巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活化与细胞焦亡，进而抑制caspase-1的活化以及成熟IL-1β和HMGB1等炎症因子的释放，从而降低腹腔细菌感染引起的死亡。所述的细菌为革兰氏阴性致病菌；优选为大肠杆菌；更优选为大肠杆菌DH5α。所述的治疗NLRP3相关疾病的药物或抑制NLRP3炎症小体活化等药物包含药学上可接受的辅料和其他起配伍协同作用的有效成分，可以为各种剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊、滴丸、缓释剂、口服液、注射剂等。本专利技术中骨髓源性巨噬细胞(BMDM)由LPS致敏(priming)后，再经ATP等第二信号刺激，激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1活化，促进成熟IL-1β、HMGB1的分泌，ASC斑块(ASCspeck)和ASC寡聚体的形成；灯盏花乙素预处理LPS活化的BMDM细胞，可显著抑制caspase-1活化，抑制成熟IL-1β、HMGB1的分泌以及ASCspeck和ASC寡聚体的形成。小鼠经灯盏花乙素灌胃后，可明显降低腹腔注射活细菌引起的死亡。因此，灯盏花乙素可通过抑制炎症小体活化和IL-1β的分泌，从而发挥抗系统性炎症和脓毒症等疾病的作用。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：1、本专利技术中灯盏花乙素是NLRP3炎症小体抑制剂，能显著抑制LPS致敏、ATP诱导的巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活化与细胞焦亡，最终抑制caspase-1的活化以及成熟IL-1β和HMGB1等炎症因子的释放，有效降低腹腔细菌感染等细菌性脓毒症引起的死亡。灯盏花乙素的上述新的活性与用途，尚未见公开文献报道。2、本专利技术中灯盏花乙素通过抑制NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡，进而抑制促炎症因子IL-1β和危险信号分子HMGB1的释放。对临床治疗NLRP3异常活化相关疾病具有潜在的治疗作用，可用于相关药物开发。3、本专利技术中首先发现灯盏花乙素有可以抑制NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡的作用：灯盏花乙素可显著抑制LPS+ATP诱导的促炎症因子IL-1β和危险信号分子HMGB1的本文档来自技高网...

【技术保护点】
灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用，其特征在于：所述的NLRP3相关疾病为获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病，遗传性Cryopyrin相关周期性发热综合征，感染性炎症性疾病，和/或神经退行性疾病。3.根据权利要求2所述的灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用，其特征在于：所述的获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病为肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化和/或痛风；所述的感染性炎症性疾病为脓毒症、内毒素血症和/或胆汁淤积；所述的神经退行性疾病为多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森氏症。4.灯盏花乙素在...

【专利技术属性】
技术研发人员：何贤辉，欧阳东云，李陈广，徐丽慧，颜亮，景艳芸，白文静，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44