氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法，具体的，药物组合物包含4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑N‑[6‑甲基‑5‑[(4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基)氨基]吡啶‑3‑基]‑3‑(三氟甲基)‑苯甲酰胺、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。该组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，产品质量可控，制备方法工艺简单、可操作性强、适宜工业化大生产。

Pharmaceutical compositions of amino pyrimidine compounds and their preparation methods

Methods, pharmaceutical compositions thereof and the invention relates to a preparation of 2,4-pyrimidinediamine compounds specifically, pharmaceutical compositions containing [4 (4 1 methyl piperazinyl) methyl] N [6 methyl [5 (4 (3 pyridyl) 2 pyrimidin-2-yl) - 3] pyridine base] 3 (three trifluoromethyl) benzamide, their polymorphs, solvates, hydrates, pharmaceutically acceptable salts or combinations thereof as active ingredients, excipients and at least one pharmaceutically acceptable. The composition has good stability and dissolution, and the product quality is controllable. The preparation method is simple, highly operable and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的血液系统恶性肿瘤，在我国的年发病率约为0.36/10万，中位发病年龄为40-50岁。CML表现为患者骨髓内髓系细胞不受限制地大量增殖、聚集，抑制骨髓正常造血，并且恶性粒细胞通过血液向全身扩散，导致患者出现贫血、出血、感染及器官浸润，从而严重危害患者身体健康甚至导致死亡。约有95％的CML患者存在特征性的t(9：22)染色体易位，该易位形成Bcr/abl融合基因，编码的Bcr/abl融合蛋白具有持续的酪氨酸蛋白激酶活性，能够活化下游STAT5，AKT，NFB等多条信号通路，促进细胞的增殖和存活，是CML发病的分子基础。基于对Bcr/abl蛋白分子结构及其酪氨酸激酶功能的研究，以它作为靶标寻找治疗CML的特效药物成为相关领域研究的重要热点。90年代，Zimmermann研究组经过筛选发现，小分子化合物伊马替尼(Imatinib，Gleevec，STI571)能够通过竞争性抑制Bcr/abl蛋白与ATP结合来特异阻断该融合蛋白的酪氨酸激酶活性，从而抑制CML细胞增殖并促使其凋亡。2001年美国FDA批准其用于临床治疗CML，并逐渐成为CML的一线治疗措施。伊马替尼的发现，是CML治疗史上的革命性突破，使得CML的治疗进入了伊马替尼时代。伊马替尼及第二代和第三代药物的开发和应用使得慢性粒细胞性白血病患者的生存时间由4-5年延长至10-20年，但是酪氨酸激酶抑制剂的应用尚不能根治CML。由于伊马替尼并没有真正作用于CML干细胞，导致CML患者必须长时期甚至终身服用该药物，一旦停药后疾病复发或者疾病进展的概率上升；昂贵的药费让患者不堪重负；伊马替尼主要针对CML早期患者，对中晚期患者完全缓解率低于30％，且长期使用会出现一系列毒性反应；尤其是部分患者可出现伊马替尼耐药且比例逐年上升，大量报道显示这主要与Bcr/abl突变导致其对伊马替尼敏感性降低有关；此外，Bcr/abl基因扩增引起该融合蛋白表达增加也是其耐药的重要机制。针对这些问题，一些新的酪氨酸激酶抑制剂如Nilotinib和Dasatinib不断得到开发和应用，但是仍然无法顺利治疗存在T315I突变的CML患者。在没有发现伊马替尼前，对费城染色体(Ph)阳性髓样白血病(CML)有活性的药物有IFN-的，阿糖胞苷和高三尖杉酯碱(HHT)，可单独或联合使用，但是这些已经使用的药物还存在不尽人意的效果。鉴于上述情况，CN200580020883.1提供了一种氨基嘧啶类化合物及其盐，临床效果良好，无耐药性问题，可单独或和其他药物联合使用用于治疗细胞增生性疾病(如癌)，特别是CML。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物，特别是式(I)化合物的药物组合物，该组合物具有较高的稳定性和生物利用度，能够保障临床用药安全。式(I)化合物的结构如下：其化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺。本专利技术的另一个目的是提供制备上述式(I)化合物的药物组合物的方法。除非另作说明，本专利涉及的％是指重量％。本专利技术所述目的是通过如下技术方案实现的：一种药物组合物，其包含式(I)化合物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。术语“式(I)化合物”、“活性成分”或“本专利技术的化合物”不仅指用式(I)描述的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺，还表示它的多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或其组合。合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括无机酸和有机酸的盐，所述酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，例如合有碱金属阳离子(例如Li+、Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg+2、Ca+2或Ba+2)、铵阳离子的盐；以及有机碱的盐，包括脂族和芳族取代的铵阳离子、季铵阳离子，例如三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。就本专利技术而言，溶剂合物是其中溶剂分子在固体状态下形成络合物的那些化合物形式，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇和丙酮等。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中溶剂分子为水。以组合物总重量为100％计，本专利技术所述药物组合物含有式(I)化合物至少10％，优选至少20％，更优选至少30％，最优选至少35％。该式(I)化合物为微粉形式，可通过技术人员熟知的标准研磨方法达到微粉化，微粉的活性成分的粒径范围为20μm≤D(90)≤400μm，优选40μm≤D(90)≤300μm，更优选60μm≤D(90)≤200μm。该指明的粒径是经技术人员已知的激光衍射测定的粒径分布平均值。本专利技术所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂中的一种或多种。其中所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙或硫酸钙，优选磷酸氢钙。所选填充剂可使活性成分更好的混合均匀，从而起到更好的填充作用。所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，更优选羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素按1:4.5～5.5组成的混合物。所述润湿剂为乙醇水溶液，优选50％～75％乙醇水溶液,更优选50％乙醇水溶液。所述乙醇水溶液可通过95％乙醇加适量水混合制得。所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。所述药物组合物还可包含包衣材料，优选的包衣材料包括但不限于羟丙甲基纤维素、聚乙二醇或两者混合物。一般情况，将包衣材料制成胃溶型薄膜包衣预混剂，包衣增重至组合物总重量的1％～6％，优选2％～4％。本专利技术所述的药物组合物当制成湿颗粒时，即药物组合物未经干燥处理，以组合物总重量为100％计：填充剂占重量百分比为10％-40％，优选11％-35％，更优选12％-22％；崩解剂占重量百分比为1％-40％，优选20％-36％，更优选24％-30％；润湿剂占重量百分比为5％-30％，优选10％-20％，更优选15％-20％；润滑剂占重量百分比为1％-10％，优选4％～9％，更优选4％～5％。在一个具体的实施方案中，本专利技术所述的药物组合物制成湿颗粒，以组合物总重量为100％计，包含以下组分：30％～45％式(I)化合物，10％～20％填充剂，20％～30％崩解剂，3％～8％润滑剂，和10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑N‑[6‑甲基‑5‑[(4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基)氨基]吡啶‑3‑基]‑3‑(三氟甲基)‑苯甲酰胺、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。

【技术特征摘要】
2016.07.26 CN 20161059544241.一种药物组合物，包含4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以组合物总重量为100％计，包含至少10％的活性成分，优选至少20％的活性成分，更优选至少30％的活性成分，最优选至少35％的活性成分。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的粒径范围为20μm≤D(90)≤400μm，优选40μm≤D(90)≤300μm，更优选60μm≤D(90)≤200μm。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，以未干燥组合物总重量为100％计，所述填充剂占重量百分比为10％～40％，所述崩解剂占重量百分比为1％～40％，所述润滑剂占重量百分比为1％～10％；优选所述填充剂占重量百分比为11％-35％，所述崩解剂占重量百分比为20％-36％，所述润滑剂占重量百分比为4％～9％；更优选所述填充剂占重量百分比为12％-22％，所述崩解剂占重量百分比为24％-30％，所述润滑剂占重量百分比为4％～5％。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙或硫酸钙，优选无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙。7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，更优选羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素按1:4.5～5.5组成的混合物。8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的润湿剂为乙醇水溶液，优选50％～75％乙醇水溶液,更优选50％乙醇水溶液。9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还可包含包衣材料，优选包衣增重至组合物总重量的1％～6％，更优选2％～4％。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述包衣材料...

【专利技术属性】
技术研发人员：张克凤，杨宝海，宋阳，王纯，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32