针对胰岛素样生长因子Ⅰ受体的抗体及其应用制造技术

一种已经提高了抗肿瘤治疗的特性的抗体，所述抗体结合ＩＧＦ－ＩＲ并且抑制ＩＧＦ－Ⅰ和ＩＧＦ－Ⅱ与ＩＧＦ－ＩＲ结合，其特征在于所述抗体ａ）是ＩｇＧ１同种型，ｂ）显示其对ＩＧＦ－Ⅰ与ＩＧＦ－ＩＲ结合的抑制的ＩＣ↓［５０］值与其对ＩＧＦ－Ⅱ与ＩＧＦ－ＩＲ结合的抑制的ＩＣ↓［５０］值的比率为１∶３－３∶１，ｃ）当与没有所述抗体的这种测定比较时，其在５ｎＭ的浓度上，在包含０．５％的热灭活胎牛血清（ＦＣＳ）的培养基中，使用３Ｔ３细胞的细胞磷酸化测定中，抑制至少８０％的ＩＧＦ－ＩＲ磷酸化，所述３Ｔ３细胞提供４００，０００－６００，０００分子ＩＧＦ－ＩＲ／细胞，和ｄ）当与没有所述抗体的这种测定相比，在包含０．５％的热灭活胎牛血清（ＦＣＳ）的培养基中，使用３Ｔ３的细胞磷酸化测定中，其在１０μＭ的浓度上没有显示作为ＩＧＦ－ＩＲ磷酸化所测量的ＩＧＦ－ＩＲ刺激活性，所述３Ｔ３提供４００，０００－６００，０００分子ＩＧＦ－ＩＲ／细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及针对胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)的抗体，制备它们的方法，包含所述抗体的药物组合物，及其应用。胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR，EC 2.7.112，CD 221抗原)属于跨膜蛋白酪氨酸激酶的家族(LeRoith，D.，等，Endocrin.Rev.16(1995)143-163；和Adams，T.E.，等，Cell.Mol.Life Sci.57(2000)1050-1063)。IGF-IR高亲和力地结合IGF-I并且在体内激发对这种配体的生理响应。IGF-IR还结合IGF-II，但亲和性稍低。IGF-IR的过量表达促进了细胞的致瘤性转化并且存在IGF-IR涉及细胞的恶性转化的证据，因此其是一个开发治疗癌症的治疗用试剂的有用靶(Adams，T.E.，等，Cell.Mol.Life Sci.57(2000)1050-1063)。针对IGF-IR的抗体在现有技术中是众所周知的，并且在体外和体内对它们的抗肿瘤效果进行了研究(Benini，S.，等，Clin.Cancer Res.7(2001)1790-1797；Scotlandi，K.，等，Cancer Gene Ther.9(2002)296-307；Scotlandi，K.，等，Int.J.Cancer 101(2002)11-16；Brunetti，A.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.165(1989)212-218；Prigent，S.A.，等，J.Biol.Chem.265(1990)9970-9977；Li，S.L.，等，Cancer Immunol.Immunother.49(2000)243-252；Pessino，A.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.162(1989)1236-1243；Surinya，K.H.，等，J.Biol.Chem.277(2002)16718-16725；Soos，M.A.，等，J.Biol.Chem.，267(1992)12955-12963；Soos，M.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86(1989)5217-5221；O′Brien，R.M.，等，EMBO J.6(1987)4003-4010；Taylor，R.，等，Biochem.J.242(1987)123-129；Soos，M.A.，等，Biochem.J.235(1986)199-208；Li，S.L.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.196(1993)92-98；Delafontaine，P.，等，J.Mol.Cell.Cardiol.26(1994)1659-1673；Kull，F.C.Jr.，等J.Biol.Chem.258(1983)6561-6566；Morgan，D.O.，和Roth，R.A.，Biochemistry 25(1986)1364-1371；Forsayeth，J.R.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84(1987)3448-3451；Schaefer，E.M.，等，J.Biol.Chem.265(1990)13248-13253；Gustafson，T.A.，和Rutter，W.J.，J.Biol.Chem.265(1990)18663-18667；Hoyne，P.A.，等，FEBS Lett.469(2000)57-60；Tulloch，P.A.，等，J.Struct.Biol.125(1999)11-18；Rohli，Q.T.，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.149(1987)276-281；和Kalebic，T.，等，Cancer Res.54(1994)5531-5534；Adams，T.E.，等，Cell.Mol.Life Sci.57(2000)1050-1063；Dricu，A.，等，Glycobiology 9(1999)571-579；Kanter-Lewensohn，L.，等，MelanomaRes.8(1998)389-397；Li，S.L.，等，Cancer Immunol.Immunother.49(2000)243-252)。针对IGF-IR的抗体还描述于许多其它公开物中，例如Arteaga，C.L.，等，Breast Cancer Res.Treatment 22(1992)101-106；和Hailey，J.，等，Mol.Cancer Ther.1(2002)1349-1353。具体地，将针对IGF-IR的称为αIR3的单克隆抗体广泛应用于研究IGF-IR介导的过程和IGF-I介导的疾病诸如癌症的研究中。α-IR-3在Kull，F.C.，J.Biol.Chem.258(1983)6561-6566中有所描述。同时，已经公开了约百篇涉及αIR3的研究及其治疗应用的公开物，涉及αIR3单独和与细胞生长抑制剂诸如多柔比星和长春新碱一起的抗肿瘤效果。αIR3是一种鼠单克隆抗体，已知其抑制IGF-I与IGF受体的结合但是不抑制IGF-II与IGF-IR的结合。高浓度的αIR3刺激肿瘤细胞增殖和IGF-IR的磷酸化(Bergmann，U.，et al.，Cancer Res.55(1995)2007-2011；Kato，H.，et al.，J.Biol.Chem.268(1993)2655-2661)。但是，存在其它抗体(例如，1H7，Li，S.L.，等，CancerImmunol.Immunother.49(2000)243-252)，与抑制IGF-I的结合比较，其更有效抑制IGF-II与IGF-IR的结合。抗体以及它们的性质和特征的现有技术的概要在Adams，T.E.，等.，Cell.Mol.Life Sci.57(2000)1050-1063中有所描述。描述在现有技术中的大多数抗体起源自小鼠。如在现有技术中众所周知的，在没有经过进一步的改变诸如嵌合化(chimerization)或人源化的情况下，这些抗体对于治疗人患者是没有作用的。基于这些缺陷，在治疗人患者中，明显首选将人抗体作为治疗用试剂。在现有技术中，人抗体是众所周知的(van Dijk，M.A.，和van de Winkel，J.G，Curr.Opin.Pharmacol.5(2001)368-374)。基于这项技术，可以制备针对许多种类靶目标的人抗体。针对IGF-IR的人抗体的实例在WO 02/053596中有所描述。但是，对于需要抗肿瘤治疗的患者而言，仍然需要具有令人信服的益处的针对IGF-IR的抗体。简而言之，与患者有关的益处是通过用抗肿瘤药治疗使肿瘤生长减少，并使其进展时间明显延长。专利技术简述本专利技术包括一种结合IGF-IR并且抑制IGF-I及IGF-II与IGF-IR的结合的抗体，其特征在于所述抗体a)是IgG1同种型，b)显示其对IGF-I与IGF-IR结合的抑制的IC50值与其对IGF-II与IGF-IR结合的抑制的IC50值的比率为1∶3-3∶1，c)当与没有所述抗体的这种测定比较时，在含0.5％的热灭活胎牛血清(FCS)的培养基中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合ＩＧＦ－ＩＲ并且抑制ＩＧＦ－Ⅰ和ＩＧＦ－Ⅱ与ＩＧＦ－ＩＲ结合的抗体，其特征在于所述抗体ａ）是ＩｇＧ１同种型，ｂ）显示其对ＩＧＦ－Ⅰ与ＩＧＦ－ＩＲ结合的抑制的ＩＣ↓［５０］值与其对ＩＧＦ－Ⅱ与ＩＧＦ－ＩＲ结合的抑制的Ｉ Ｃ↓［５０］值的比率为１∶３－３∶１，ｃ）当与没有所述抗体的这种测定比较时，在含０．５％的热灭活胎牛血清（ＦＣＳ）的培养基中，使用ＨＴ２９细胞的细胞磷酸化测定中，其在５ｎＭ的浓度上抑制至少８０％的ＩＧＦ－ＩＲ磷酸化，和ｄ）当 与没有所述抗体的这种测定相比，在含０．５％的热灭活胎牛血清（ＦＣＳ）的培养基中，使用３Ｔ３细胞的细胞磷酸化测定中，其在１０μＭ的浓度上没有显示作为ＩＧＦ－ＩＲ磷酸化所测量的ＩＧＦ－ＩＲ刺激活性，所述３Ｔ３细胞提供４００，０００－６００，０００分子ＩＧＦ－ＩＲ／细胞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y格劳斯，E科佩茨基，KP金克勒，O蒙迪格勒，P帕伦，F雷贝阿斯，R舒马赫，J范德温克尔，M弗里斯玛范武格特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]