用于治疗眼新血管疾病的组合治疗制造技术

本发明专利技术特征在于用于治疗被诊断患有或有危险发展为新血管疾病的患者的方法，其通过给所述患者施用ＰＤＧＦ拮抗剂和ＶＥＧＦ拮抗剂来实现。本发明专利技术特征也在于用于治疗或预防新血管疾病的含有ＰＤＧＦ拮抗剂和ＶＥＧＦ拮抗剂的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及眼科学和医学领域。更具体地讲，本专利技术涉及采用能抑制血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的试剂的组合治疗眼的新血管疾病。
技术介绍
血管发生，又被称作新生血管形成，包括由现存的血管形成新枝(sprout)，以及它们侵入周围的组织。一种相关的过程，血管发生(vasculogenesis)包括业已存在于整个组织中的内皮细胞和成血管细胞的分化，以及它们随后连接在一起以便形成血管。血管发生广泛出现在发育期间，并且还出现在创伤愈合期间的健康身体内，以便在损伤或伤害之后恢复血液流向组织。不过，血管发生也与癌和肿瘤形成相关。实际上，肿瘤组织中血管的量是乳腺癌(Weidner等，(1992)J.Natl.Cancer Inst.841875-1887)、前列腺癌(Weidner等，(1993)Am.J.Pathol.143401-409)、脑肿瘤(Li等，(1994)Lancet 34482-86)和黑素瘤(Foss等，(1996)Cancer Res.562900-2903)的有力的消极预后指标。最近发现，血管发生与许多医学领域的其他疾病状态相关，包括风湿病学、皮肤病学、心脏病学和眼科学。具体地讲，不希望的或病理学组织特异性血管发生与某些特殊疾病状态相关，包括类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和银屑病(参见例如，Fan等，(1995)Trends Pharmacol.Sci.1657；和Folkman(1995)Nature Med.127)。另外，血管通透性的改变被认为在正常和病理学生理过程中起着作用(Cullinan-Bove等，(1993)Endocrinol.133829；Senger等，(1993)Cancer andMetastasis Reviews 12303)。尽管血管生成过程在上述每一种疾病中都可能与发育血管发生和肿瘤血管发生共有很多特征，但是各自可能具有由于周围细胞的影响产生的特殊的特征。若干眼疾病涉及血管发生的改变。例如，糖尿病性视网膜病，是导致成年人失明的第三大原因(在美国占失明人数的几乎7％)，与广泛的血管生成事件相关。非增殖性视网膜病伴随着视网膜内的周细胞的选择性丧失，并且它们的丧失导致了相关毛细血管的扩张，并且导致了血流的增加。在扩张的毛细血管中，内皮细胞增殖，并且形成外翻，它形成微动脉瘤，并且相邻的毛细血管被阻塞，从而微动脉瘤周围的视网膜区域没有被灌注。最终，支路血管出现在相邻的微动脉瘤区域之间，并且可以看到具有微动脉瘤的早期糖尿病性视网膜病和无灌注的视网膜区域的临床图像。微动脉瘤泄漏，并且毛细血管可能出血，导致渗出物和出血。一旦确定了背景糖尿病性视网膜病的起始阶段，所述状况会发展数年时间段，发展成增殖性糖尿病性视网膜病，并且导致大约5％的失明病例。当视网膜的某些区域持续丧失它们的毛细血管并变得不能灌注，从而导致在视网膜盘和其他地方出现新血管时，发生增殖性糖尿病性视网膜病。这些新血管生长成玻璃体，并且容易出血，从而导致视网膜前出血。在晚期增殖性糖尿病性视网膜病中，大量的玻璃体出血可能填充玻璃体腔的大部分。另外，新血管伴随着纤维组织增殖，它可能导致牵引视网膜脱离。糖尿病性视网膜病主要与糖尿病的持续时间相关；因此，随着人群年龄和糖尿病患者生活的更长，糖尿病性视网膜病的流行率将增加。激光治疗目前被用于非增殖性和增殖性糖尿病性视网膜病。黄斑区周围的泄漏性微动脉瘤的病灶激光治疗使患有临床上显著的黄斑水肿的患者视力的丧失降低了50％。在增殖性糖尿病性视网膜病中，全视网膜光凝固导致了在整个视网膜上散布数千个微小的灼伤(避开黄斑区)；这种治疗能降低失明比例60％。黄斑水肿和增殖性糖尿病性视网膜病的早期治疗能预防95％的患者在五年时间内失明，而晚期治疗只能防止50％的患者失明。因此，早期诊断和治疗是重要的。涉及新生血管形成的另一种眼疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)，这是一种影响65岁以上的大约1/10的美国人的疾病。AMD的特征是黄斑，即视网膜中心区的一系列病理学变化，这种变化伴随着降低的视敏度，特别是影响中心视力。AMD涉及被称为视网膜色素上皮的单层细胞，它紧位于感觉视网膜下面。这些细胞滋养并且支持与它们接触的视网膜部分，即，包含视色素的感光细胞。视网膜色素上皮位于玻璃膜上，它是基底膜复合物，在AMD患者中，它会增厚并且硬化。新血管可能从下脉络膜穿透玻璃膜，它包括丰富的血管床。这些血管可能会泄漏流体或者在视网膜色素上皮下面出血，并且还可能在视网膜色素上皮和感觉视网膜之间出血。随后的纤维状瘢痕形成会破坏感光细胞的营养，并且导致这些细胞死亡，从而导致中央视敏度的丧失。这种类型的年龄相关性黄斑病变被称作“潮湿”类型的，这是因为泄漏的血管和视网膜下水肿或血液。潮湿类型只占年龄相关性黄斑病变病例的10％，但是导致了老年人中90％的病例因为黄斑变性而为法定盲。“干燥”类型的年龄相关性黄斑病变涉及视网膜色素上皮的分解，以及上面感光细胞的丧失。干燥类型的病变会降低视力，但是通常只有20/50-20/100的水平。AMD伴随着中心视力的失真，使目标变大或变小或直线出现扭曲、弯曲或没有中心段。在潮湿类型的AMD中，在黄斑区可能注意到感觉视网膜的小的脱离，不过，视网膜下新生血管膜的最终诊断需要荧光素血管造影术。在所述干燥类型中，玻璃疣可能干扰黄斑区的色素沉着模式。玻璃疣是视网膜色素上皮的基底膜的赘疣，它能突出进入细胞，从而导致所述细胞前部膨胀；它们作为年龄相关性黄斑病变的危险因素的原因尚不清楚。目前还没有用于治疗干燥类型的年龄相关性黄斑病变的方法。激光治疗被用于潮湿类型的年龄相关性黄斑病变，并且最初消除了新生血管膜，并且在18个月时阻止了大约50％患者的进一步视力丧失。不过，到60个月时，只有20％的患者仍然有显著效果。业已鉴定了血管发生的多种分子介体，包括碱性和酸性成纤维细胞生长因子(aFGF，bFGF)、转化生长因子α和β(TGFα，TGFβ)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、白细胞介素-8(IL-8)和血管内皮生长因子(VEGF)。参与血管发生的其他刺激物包括血管生成素(angiopoietin)-1、Del-1、卵泡抑素(follistatin)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝细胞生长因子(HGF)、苗条蛋白、midkine、胎盘生长因子、多效蛋白(PTN)、progranulin、增殖蛋白和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。另外，血管发生的控制还可以通过由身体产生的血管发生的多种负调节剂介导，包括angioarrestin、血管抑素(血纤蛋白溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血酶III、软骨-衍生的抑制剂(CDI)、CD59补体片段、内皮抑制素(endostatin)(胶原XVIII片段)、纤连蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素多聚己糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、干扰素α/β/γ、干扰素诱导型蛋白(IP-10)、白细胞介素-12、kringle 5(血纤蛋白溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、2-甲氧雌甾二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂、血小板因子-4(PF4)、促乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的患者抑制新血管疾病的方法，该方法包括给所述患者施用：　　　　（ｉ）ＰＤＧＦ拮抗剂；和　　　　（ｉｉ）ＶＥＧＦ拮抗剂，　　　　其中，所述ＰＤＧＦ拮抗剂和ＶＥＧＦ拮抗剂是同时或相互间隔９０天内施用的，使用量足以抑制所述患者的新血管疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D施马，P卡利亚斯，AP亚当米斯，
申请(专利权)人：OSI眼睛科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]