制备星形聚合物的方法技术

本发明专利技术涉及基于丙交酯单体和乙交酯单体或基于丙交酯单体在催化剂的存在下通过开环制备星形聚合物的方法，其特征在于：催化剂具有式(I)的结构，其中R是C1‑C6卤代烷基；引发剂是包含3至6个羟基官能团的多元醇。所述新方法的特别有利之处在于易于控制并且比现有技术的方法更高效。

The method of preparing star polymer

The invention relates to a monomer lactide and glycolide monomer or based on lactide monomer through method of preparing star polymer open loop system in the presence of a catalyst, which is characterized in that the catalyst has type (I) structure, which is R C1 C6 haloalkyl; initiator is a polyol containing 3 to 6 hydroxyl groups. The particular advantage of the new method is that it is easy to control and is more efficient than the existing technique.

【技术实现步骤摘要】
制备星形聚合物的方法本申请为2011年11月14日提交的申请号为PCT/FR2011/000601、专利技术名称为“制备星形聚合物的方法”的国际申请的分案申请，该国际申请于2013年5月15日进入中国国家阶段，申请号为201180054883.9。专利
本申请的主题是基于丙交酯和/或乙交酯制备星形聚合物的方法。该方法易于控制并且比现有技术的方法更高效。该方法是特别有用的，因为所得到的聚合物在星形的所有分支上都官能化，即使是在低聚物的情况下。现有技术现今，对用于制备人工器官和配制药物的合成聚合物的关注日益增加[Chem.Eng.News2001,79(6),30]。有关的聚合物必须满足许多标准，尤其是它们必须是生物相容性的。如果该聚合物在植入生物体内适当的时间之后必须被消除的话，生物降解性是另一个优点。在该方面，基于乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)是非常有益的，因为它们对水解作用敏感并且在体内降解而释放出无毒的副产物。PLGA的应用领域非常广泛(Adv.Mater.1996,8,305和Chemosphere2001,43,49)。在外科领域，它们可用于多股导线、缝合线、植入物、假肢等的合成。在药理学方面，它们可用于活性成分的封装、转运和控释。对于所有这些应用来说，关键的因素之一是PLGA的降解速率，该速率当然取决于它们的结构(链长度、分散性、比例、立体化学和单体的链形成等)。因其有用的流变学和机械性能，分支聚合物(包括星形聚合物、树状聚合物和高分支聚合物)一直是大量研究的主题。具体的讲，星形聚合物或具有星形体系结构的聚合物可用于活性成分的给药并且具有有用的释放特性。该类型的聚合物通常从包含n个醇官能团的多元醇引发剂制备以产生具有n个分支的星形。此外，星形聚合物具有不同于其线性等同物的玻璃转化温度以及在玻璃状态下的粘性。对于它们的结晶性也是如此，因此，其熔化温度也不同于其线性等同物。具体的讲，据记载，高分子质量的聚合物具有比其线性等同物低的玻璃转化温度和低的熔化温度。然而，结晶相在两个体系结构中保留了相同的本性。生物可降解的星形聚合物(例如PLGA)比其具有相同质量的线性等同物具有快得多的初始降解速率。事实上，已表明通过化学或酶水解，首先在星形的核心、靠近于引发剂处发生酯键的断裂，由此释放出具有较低分子质量的线性聚合物。因此，释放和降解的速率与聚合物基质的结构有关。因此，在性能上的这些差异产生了有用的新型基质。例如，A.Breitenbach,Y.X.Li,T.Kissel,JournalofControlledRelease2000,64,167描述了将活性成分包封在PLGA星形聚合物中。用金属复合物作为原料合成具有星形体系结构的聚合物的开环聚合法自1990年来已有描述。它们主要通过溶液或本体聚合来制备，采用金属催化剂例如辛酸锡，但基于Fe、Zn、Al等的其它体系也有所报道(H.R.Kricheldorf,PolymerforAdvancedTechnologies2002,13,969；A.Finne,A.-C.Albertsson,Biomacromolecules2002,3,684；H.R.Kricheldorf,H.Hachmann-Thiessen,G.Schwarz,Biomacromolecules2004,5,492；I.Arvanitoyannis,A.Nakayama,E.Psomiadou,N.Kawasaki,N.Yamamoto,Polymer1996,37,651)。在文献中，基于乳酸(PLA)利用非金属催化剂合成星形聚合物的例子非常少。在2007年,K.Numata,R.K.Srivastava,A.Finne-Wistrand,A.-C.Albertsson,Y.Doi,H.Abe,Biomacromolecules2007,8,3115中第一次描述了丙交酯在多元醇存在下的本体酶聚合。用PLA作为原料，在脂肪酶PS的存在下、在140℃下经过5至7天的聚合反应后，得到了具有2至22个分支的星形，包含的多分子性指数在1.0至1.5之间。利用有机催化剂制备具有星形体系结构的聚酯的实例涉及除丙交酯之外的其它单体，例如δ-戊内酯或e-己内酯(F.Sanda,H.Sanada,Y.Shibasaki,T.Endo,Macromolecules2002,35,680；P.V.Persson,J.Casas,T.Iversen,A.Cordova,Macromolecules2006,39,2819和F.Zeng,H.Lee,M.Chidiac,C.Allen,Biomacromolecules2005,6,2140)。在所使用的催化剂(富马酸或乳酸)条件下，所需的反应温度相对较高(达到90℃的数量级)。关于丙交酯的有机催化开环反应所记载的实例都是基于大分子引发剂。目前还不存在用于从多元醇合成具有低摩尔质量的低聚物并确保分支的全部官能化的有效的催化体系。申请人开发了一种新的非金属性的、易于控制的方法，该方法比现有技术的方法在低聚物的情况下更有效。专利技术概述因此，本专利技术的主题是基于丙交酯单体和乙交酯单体或基于丙交酯单体在催化剂的存在下通过开环制备星形聚合物的方法，其中：-催化剂具有结构式其中R是C1至C6卤代烷基；-引发剂是包含3至6个羟基官能团的多元醇。优选单体是丙交酯。优选聚合物基于丙交酯单体和乙交酯单体制备。优选反应在有机溶剂中进行，更优选在卤化或芳族溶剂中进行。优选溶剂是卤化溶剂，优选溶剂是二氯甲烷。优选引发剂是包含3至4个羟基官能团的多元醇。优选引发剂是甘油。优选催化剂是三氟甲磺酸。优选反应温度是0至150℃，更优选20至45℃。优选起始单体浓度/引发剂的OH官能团浓度的比率是200/1至1/1。优选起始单体浓度/引发剂的OH官能团浓度的比率是100/1至2/1。优选起始单体浓度/引发剂的OH官能团浓度的比率是20/1至4/1。优选起始催化剂浓度/引发剂的OH官能团浓度的比率是0.1至20。优选起始催化剂浓度/引发剂的OH官能团浓度的比率是0.2至10。优选起始催化剂浓度/引发剂的OH官能团浓度的比率是0.3至6。本专利技术实施方案的详细描述因此，本专利技术的主题是基于丙交酯和/或乙交酯制备星形聚合物的方法。星形聚合物是指从一个支化点伸出数条线性链的聚合物。聚合反应是开环型的。开环聚合是加成聚合。其可用如下反应式所示：n是单体的数目。反应用丙交酯单体和乙交酯单体作为原料、或单独用丙交酯单体作为原料进行。根据一种变型，单体是丙交酯。根据另一种变型，反应是共聚反应，并且反应用丙交酯和乙交酯进行。反应在下式的催化剂的存在下进行：其中R代表卤代烷基。卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。烷基包含1至6个碳原子，优选1至4个碳原子。卤素原子选自F、Cl、Br和I。例如，卤代烷基是C2F6或CF3。优选卤代烷基是CF3。反应的引发剂是包含3至6个羟基官能团的多元醇，即，引发剂是包含3至6个–OH官能团的有机分子。本专利技术中所定义的多元醇可以是脂肪族或环状含碳链。多元醇还可包含其它有机官能团，例如一个或多个醛和/或酮官能团。例如，多元醇可选自甘油、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、季戊四本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于丙交酯单体和乙交酯单体或基于丙交酯单体在催化剂的存在下通过开环制备星形聚合物的方法，其特征在于：‑催化剂具有结构式

【技术特征摘要】
2010.11.15 FR 10/044271.基于丙交酯单体和乙交酯单体或基于丙交酯单体在催化剂的存在下通过开环制备星形聚合物的方法，其特征在于：-催化剂具有结构式其中R是C1至C6卤代烷基；-引发剂是包含3至6个羟基官能团的多元醇。2.权利要求1所述的制备星形聚合物的方法，其中单体是丙交酯。3.权利要求1所述的制备星形聚合物的方法，其中聚合物基于丙交酯单体和乙交酯单体而制备。4.权利要求1至3中的任一项所述的制备星形聚合物的方法，其中反应在有机溶剂、优选在卤化或芳族溶剂中进行。5.权利要求1至4中的任一项所述的制备星形聚合物的方法，其中溶剂是卤化溶剂，优选溶剂是二氯甲烷。6.权利要求1至5中的任一项所述的制备星形聚合物的方法，其中引发剂是包含3至4个羟基官能团的多元醇。7.权利要求6所述的制备星形聚合物的方法，其中引发剂是甘油。8.权利要求1至7中的任一项所述的制备星形聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·布里苏，B·马丁瓦卡，A·阿尔巴，R·谢里夫谢赫，AP·德索萨德尔加多，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR