一种依托考昔中间体4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种依托考昔中间体4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法。以4‑甲磺酰基苯乙酮为起始原料，在硅胶固载氟硼酸(HBF4·SiO2)的催化下，合成2‑(4‑(甲磺酰基)苯基)‑1‑吗啉代乙硫醇，再经水解得到依托考昔中间体4‑甲磺酰基苯乙酸。该制备方法避免了其它合成路线毒性试剂的必须使用；通过加入催化剂硅胶固载氟硼酸，克服了传统Willgerodt‑Kindler反应高温、长时、产率低的问题，且操作简单、易于控制，适合工业化生产。

A preparation method of etoricoxib Intermediate 4 methanesulfonyl phenyl acetic acid

【技术实现步骤摘要】
一种依托考昔中间体4-甲磺酰基苯乙酸的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种依托考昔中间体4-甲磺酰基苯乙酸的制备方法。
技术介绍
4-甲磺酰基苯乙酸是依托考昔的重要中间体。依托考昔(etoricoxib)，商品名为安康信，是由美国制药公司默沙东开发的一种非甾体抗炎药，该药口服吸收良好，能选择性抑制环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)，减轻前列腺素引起的疼痛、炎症和发热等症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。现有的4-甲磺酰基苯乙酸的合成方法有以下几种：方法一：WO9312121公开的方法，以甲基苯基硫醚为起始原料，经氯甲基化、格氏反应、再通二氧化碳水解、最后氧化得到4-甲磺酰基苯乙酸。该制备方法存在的问题是格氏反应条件要求较高，必须是无水无氧，同时，对实验操作要求也较高，增加了工业化的难度。方法二：CN101412692公开的方法，以4-巯基苯乙酸乙酯为起始原料，经甲基化、氧化、水解生成目标产物4-甲磺酰基苯乙酸。该制备方法存在的问题是甲基化试剂(如碘甲烷、硫酸二甲酯等)毒性较大，mCPBA在后处理过程中易造成爆炸危险。方法三：CN1762994公开的方法，以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，经Willgerodt-Kindler反应，得到硫代吗啉酰胺化合物，后水解得到目标产物4-甲磺酰基苯乙酸。该制备方法存在的问题是应用了Willgerodt-Kindler反应，该反应通常需反应温度较高(130℃以上)、反应时间较长(10h以上)，且继续延长时间、升高温度仍无法解决产率偏低的问题，不利于工业化生产。鉴于依托考昔良好的药用前景以及4-甲磺酰基苯乙酸作为医药中间体的广泛应用，迫切需要开发一种操作简单、收率高、避免毒性试剂使用且利于工业化生产的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种4-甲磺酰基苯乙酸的制备方法，该方法须克服现有路线需使用格式试剂、毒性试剂、高温、长时等苛刻条件，且在此基础上利于工业化生产。通过试验不同的路易斯酸作为催化剂，研究发现，硅胶固载氟硼酸(HBF4-SiO2)应用到本专利技术所涉及的Willgerodt-Kindler反应，得到了令人意想不到的结果，后进一步优化，发现与原反应相比，反应时间、温度、产率均得到了大幅度的改善。本专利技术以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，采用硅胶固载氟硼酸(HBF4·SiO2)作为催化剂合成了中间体2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇，后经水解得到产物4-甲磺酰基苯乙酸。本专利技术相对于现有技术的优点是：1.催化剂硅胶固载氟硼酸的制备，收率可以达到95％以上，且该催化剂可回收重复利用。2.使用硅胶固载氟硼酸作为催化剂后，Willgerodt-Kindler反应可在温度相对温和、反应时间相对较短的条件下进行反应，且收率得以大幅度提高。3.与其他几种合成方法相比，避免了格式试剂、毒性试剂的使用，催化剂制备简单，收率高，操作方便，三废易处理，适合工业放大化生产。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是：4-甲磺酰基苯乙酸的制备方法，包括有以下步骤：以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，在催化剂的作用下经Willgerodt-Kindler反应，得到2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇；水解得到4-甲磺酰基苯乙酸。所述催化剂为硅胶固载氟硼酸。反应Willgerodt-Kindler反应温度为25-130℃，优选60-100℃，更优选75-85℃。在反应完成后，通过加入合适的溶剂，溶解产物，过滤回收催化剂；所述的合适的溶剂选自烃，酯，酮，醚；优选烃，酯；更优选甲苯、乙酸乙酯。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术的目的，其不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1、硅胶固载氟硼酸的制备向圆底烧瓶中，依次加入200-300目硅胶26.7g和无水乙醚100mL，搅拌，再缓慢加入40％HBF4溶液3.3g。室温条件下，搅拌3h，减压蒸干溶剂。所得产物在100℃真空条件下干燥72h，即得到0.5mmol·g-1HBF4·SiO2白色粉末。实施例2、2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇的制备向四口瓶中依次加入4-甲磺酰基苯乙酮(10g，50mmol)，升华硫(1.9g，60mmol)，HBF4·SiO2粉末(5g，2.5mmol)和吗啉(5.3mL，60mmol)，搅拌，升温至75℃，反应3h。后加入乙酸乙酯50mL，趁热过滤，除去催化剂。再将滤液减压蒸去溶剂，加入甲醇50mL，室温条件下搅拌析晶。抽滤，得到黄色固体粉末13.3g，产率88.0％，纯度为99.3％，无需纯化直接用于下步水解反应。实施例3、4-甲磺酰基苯乙酸的制备向四口瓶中依次加入上步得到的2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇(13.3g，44mmol)，乙醇65mL和50％NaOH溶液13mL，搅拌加热至80-85℃反应6h。减压蒸去乙醇，向剩余物中加入水50mL，室温下静置1h，产生墨绿色絮状沉淀，过滤得淡红色透明溶液。在0℃条件下，用2N盐酸调pH≈2。过滤得到白色固体，抽滤，干燥称重9.2g(以4-甲磺酰基苯乙酮计算，两步反应总收率约85％，文献值52％)，mp：133.3～134.9℃，ESI-MSm/z：427[2M-H]-。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(s，3H)，3.74(s，2H)，7.47～7.91(dd，4H)。实施例4、2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇的制备向四口瓶中依次加入4-甲磺酰基苯乙酮(10g，50mmol)，升华硫(1.9g，60mmol)和吗啉(5.3mL，60mmol)，搅拌，升温至130℃成熔融状态反应3h。后降温至75℃，加入乙酸乙酯50mL，趁热过滤，除去催化剂。再将滤液减压蒸去溶剂，加入甲醇50mL，室温条件下搅拌析晶。抽滤，得到黄色固体粉末7.5g，产率50.2％。实施例5、2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇的制备向四口瓶中依次加入4-甲磺酰基苯乙酮(10g，50mmol)，升华硫(1.9g，60mmol)，HBF4·SiO2粉末(5g，2.5mmol)和吗啉(5.3mL，60mmol)，搅拌，升温至130℃成熔融状态反应3h。后降温至75℃，加入乙酸乙酯50mL，趁热过滤，除去催化剂。再将滤液减压蒸去溶剂，加入甲醇50mL，室温条件下搅拌析晶。抽滤，得到黄色固体粉末12.9g，产率85.2％。实施例6、2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇的制备向四口瓶中依次加入4-甲磺酰基苯乙酮(10g，50mmol)，升华硫(1.9g，60mmol)，HBF4·SiO2粉末(5g，2.5mmol)和吗啉(5.3mL，60mmol)，搅拌，升温至85℃成熔融状态反应3h。后降温至75℃，加入甲苯100mL，趁热过滤，除去催化剂。再将滤液减压蒸去溶剂，加入甲醇50mL，室温条件下搅拌析晶。抽滤，得到黄色固体粉末12.6g，产率83.9％。实施例7、2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇的制备向四口瓶中依次加入4-甲磺酰基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备依托考昔中间体4‑甲磺酰基苯乙酸的方法，其特征在于，包括如下反应步骤：以4‑甲磺酰基苯乙酮为起始原料，在催化剂的作用下经Willgerodt‑Kindler反应，得到2‑(4‑(甲磺酰基)苯基)‑1‑吗啉代乙硫醇；水解得到4‑甲磺酰基苯乙酸；

【技术特征摘要】
1.一种制备依托考昔中间体4-甲磺酰基苯乙酸的方法，其特征在于，包括如下反应步骤：以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，在催化剂的作用下经Willgerodt-Kindler反应，得到2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇；水解得到4-甲磺酰基苯乙酸；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为硅胶固载氟硼酸。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Willgerodt-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑志超，李灵君，梅林雨，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12