一种药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物的制备方法。该方法采用叔丁基钾为碱，将1，1‑二溴甲基环丙烷与2‑((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯反应生成式(I)化合物。该方法成本低，安全性高，操作简便，适于工业化生产。

A preparation method of drug intermediates

The present invention relates to a preparation method of formula (I) compound. This method uses potassium tert butyl as the base, 1, 1 and 2 Dibromomethyl cyclopropane ((TERT butoxycarbonyl) amino) ethyl acetate reactive generative (I) compounds. This method has the advantages of low cost, high safety, easy operation and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体的制备方法
本专利技术涉及制药领域，具体涉及雷迪帕维的中间体的制备方法。
技术介绍
雷迪帕韦(Ledipasvir)，前身GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名为Harvoni。Harvoni是美国吉利德研制的抗HCV药物，是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。式(I)化合物为雷迪帕韦的一个中间体。迄今，只有专利WO2013184702A1和中国专利申请201210043421.3及其相关的同族专利公开了其制备方法。专利WO2013184702A1之方法采用在氢化钠作用下对2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯和1，1-二碘甲基环丙烷进行反应。该方法的缺点在于：(1)1，1-二碘甲基环丙烷价格较为昂贵，提高了生产成本；(2)1，1-二碘甲基环丙烷在升温时有爆炸之可能，而氢化钠的安全性较低，也不利于成本控制和工业化生产。因此，迫切地需要开发一个经济、环保的制备式(I)化合物的新方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备式(I)化合物的方法：该方法包括在碱存在下使式(II)化合物和式(III)化合物反应的步骤：上述的方法，其特征在于：X是溴，所描述的碱是叔丁醇钾。在制备式(I)化合物的实验过程中，专利技术人意外地发现，当同时使用1，1-二溴甲基环丙烷和叔丁醇钾时，反应完全，得到的产物纯度高。如表1所示：表1不同条件对反应的影响由此可见，采用本专利技术的方法不仅可以大大提高安全性，同时由于采用廉价的1，1-二溴甲基环丙烷，因而降低了生产成本，减少环境污染，并且大幅提高了收率，产物纯度高，十分利于成本控制和工业化生产。具体实施方式以下通过实施例进一步描述本专利技术，
技术实现思路
包含但并不局限于具体实施实例。实施例1式(I)化合物的合成：向反应瓶中加入DMF(321.6g)、1，1-二溴甲基环丙烷(228.0g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(162.6g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加叔丁醇钾(280.5g)的DMF(776.9g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应10h；滴加乙酸(150.1g)，明显放热，搅拌1小时；控温10度以下，滴加1.4kg水；加入石油醚(780g)萃取，静置分层，水洗，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得238.3g式(I)化合物，收率：88.6％，纯度：97.3％。(HPLC条件：ODS-C18150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV205nm)实施例2式(I)化合物的合成：向反应瓶中加入DMF(3.0g)、1，1-二溴甲基环丙烷(2.1g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(1.5g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加叔丁醇钾(2.6g)的DMF(7.2g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应；滴加乙酸(1.4g)，明显放热，搅拌；控温10度以下，滴加1.4kg水；加入石油醚(8g)萃取，静置分层，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得2.3g式(I)化合物，收率：92.4％，纯度：96.7％。(HPLC条件：ODS-C18150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV205nm)实施例3式(I)化合物的合成：向反应瓶中加入DMF(32.2g)、1，1-二碘甲基环丙烷(32.0g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(16.3g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加叔丁醇钾(28.1g)的DMF(77.7g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应8小时；滴加乙酸(15.0g)，明显放热，搅拌1小时；控温10度以下，滴加140g水；加入石油醚(78g)萃取，静置分层，水洗，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得17.5g式(I)化合物，收率：65.2％，纯度：90.7％。(HPLC条件：ODS-C18150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV205nm)实施例4式(I)化合物的合成：向反应瓶中加入DMF(32.2g)、1，1-二溴甲基环丙烷(22.8g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(16.3g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加氢化钠(6.1g)的DMF(77.7g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应8小时；滴加乙酸(15.0g)，明显放热，搅拌1小时；控温10度以下，滴加140g水；加入石油醚(78g)萃取，静置分层，水洗，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得21.8g式(I)化合物，收率：81.2％，纯度：92.4％。(HPLC条件：ODS-C18150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV205nm)实施例5式(I)化合物的合成：向反应瓶中加入DMF(32.2g)、1，1-二碘甲基环丙烷(32.0g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(16.3g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加氢化钠(6.1g)的DMF(77.7g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应8小时；滴加乙酸(15.0g)，明显放热，搅拌1小时；控温10度以下，滴加140g水；加入石油醚(78g)萃取，静置分层，水洗，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得16.4g式(I)化合物，收率：61.2％，纯度：87.4％。(HPLC条件：ODS-C18150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV205nm)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)化合物的方法：

【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)化合物的方法：该方法包括在碱存在下使式(II)化合物和式(III)化合物反应的步骤：其中X是溴或碘。2.如权利要求1所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳军，沙波，周西朋，龚彦春，刘永强，
申请(专利权)人：江苏威凯尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32