用于非血管狭窄的药物涂布的球囊导管制造技术

本发明专利技术的各实施方式提供治疗非血管体腔中狭窄的方法，所述非血管体腔中狭窄例如为尿道狭窄，良性前列腺增生(BPH)狭窄，输尿管狭窄，食管狭窄，窦道狭窄，和胆道狭窄。本发明专利技术的实施方式提供治疗以下至少之一的方法：良性前列腺增生(BPH)，前列腺癌，哮喘，和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。方法可以包括例如经药物涂布的球囊导管递送抗炎药物和抗增生药物(例如，雷帕霉素，紫杉醇，和它们的类似物)和一种或多种添加剂。

A drug coated balloon catheter for non vascular stenosis

Methods the narrow cavity of the non vascular treatment provides various embodiments of the present invention, the non vascular cavity stenosis such as urethral stricture, benign prostatic hyperplasia (BPH) stenosis, ureteral stenosis, esophageal stenosis, sinus stenosis and stenosis of biliary tract. The implementation of the invention provides at least one of the following methods for treatment: benign prostatic hyperplasia (BPH), prostate cancer, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The method can include, for example, drug coated balloon catheter for delivery of anti-inflammatory drugs and antiproliferative agents (e.g. rapamycin, paclitaxel and their analogues) and one or more additives.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于非血管狭窄的药物涂布的球囊导管相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/152,559的优先权利益，其公开内容完全并入本申请以作参考。
技术介绍
良性前列腺增生是一种非癌性前列腺肿大，影响了超过50％的60岁以上的男性。前列腺在生命早期是胡桃大小和形状，并且重约20克。前列腺肿大看起来似乎是正常过程。随着年龄增长，前列腺的尺寸逐渐增大到其正常尺寸的两倍或更多倍。随着前列腺生长，它挤压尿道并使其变窄，从而引起尿路阻塞，进而导致难以排尿。男性尿道狭窄疾病在某些人群中发病率高达0.6％。尿道狭窄疾病在老年人群中似乎更为常见。患有狭窄的患者经历中度并发症如来自下泌尿道排尿症状、复发性泌尿道感染的困扰并且需要恢复尿道手术如扩张术或尿道切开术。上泌尿道的输尿管狭窄是先天性的或后天性的。先天性输尿管狭窄最常位于肾盂输尿管连接部。大多数输尿管狭窄是后天性的并且通常是医原性的。输尿管狭窄的最常见的病因是内窥镜(开放式)或腹腔镜外科手术期间出现损伤。食道狭窄是胃肠病内科学中常常碰见的问题，并且可以是由恶性或良性病变引起。吞咽困难是所有患者都经历过的症状。大多数这些患者都要求姑息性治疗来减轻吞咽困难。慢性阻塞性肺病(COPD)是用于分类两个主要气流阻塞疾病：慢性支气管炎和肺气肿的术语。大约1600万美国人患有COPD，他们当中的80％至90％在其一生的大部分时间中都是吸烟者。COPD在美国内是死亡的主要原因。慢性支气管炎是支气管气道的炎症。支气管气道将气管与肺连接起来。在发炎时，支气管分泌粘液，从而造成慢性咳嗽。肺气肿是肺内肺泡或空气液囊的过度膨胀。这种病状会导致呼吸短促。哮喘是慢性呼吸道疾病，其特征在于气道的炎症、过量粘液产生以及气道反应过度，并且是气道过窄或过于容易对刺激反应的病状。哮喘急性发作或发作会引起气道变窄，这会使呼吸变困难。哮喘发作能够对患者生活产生重大影响，从而限制了许多活动的参与。在严重的情况下，哮喘发作可能会威胁生命。目前，还不能治愈哮喘。慢性鼻窦炎是一个或多个鼻旁窦的膜内层的炎症。慢性鼻窦炎持续超过3周并且经常持续数月。在慢性鼻窦炎的情况下，通常存在组织损伤。根据疾病控制中心(CDC)，每年报道三千七百万例慢性鼻窦炎。
技术实现思路
本专利技术的一方面是将紫杉醇、雷帕霉素、或它们的类似物递送至体腔壁以治疗狭窄。对各种脂肪酸以及C8-C12脂肪酸单甘酯的抗菌性质已经研究了很多年。研究已经证实，脂肪酸和单甘脂都能够抑制众多类型的细菌和病毒的生长。在一种实施方式中，涂布制剂包括各种脂肪酸和C8-C12脂肪酸的单甘脂作为治疗各种疾病的添加剂之一，例如辛酸，单癸酸甘油酯，癸酸，癸酸甘油酯，月桂酸和月桂酸甘油酯。良性前列腺增生(BPH)狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、前列腺癌、食管狭窄、胆道狭窄、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等非血管疾病的病因是由细菌和病毒引起的感染和发炎。有益的是提供具有杀死和抑制细菌和病毒的性质的药物和添加剂的涂布制剂。本专利技术提供治疗非血管疾病以具有长效和持续效果的新方法，所述非血管疾病为良性前列腺增生(BPH)狭窄，尿道狭窄，输尿管狭窄，前列腺癌，食管狭窄，胆道狭窄，哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。新方法将防止再次变窄和复发性狭窄。方法包括将抗炎药物和抗增生药物(例如，雷帕霉素，紫杉醇，或它们的类似物)和一种或多种水溶性添加剂递送至靶组织。本专利技术的实施方式提供医疗装置涂布制剂，其包括：用于治疗非血管体腔中狭窄的药物，和增强药物吸收进体腔的组织中并且具有抗菌和抗病毒性质的添加剂。本申请的实施方式涉及如下治疗非血管体腔中狭窄：将有效量的抗炎药物和抗增生药物(例如，雷帕霉素，紫杉醇，或它们的类似物)递送至靶组织。非血管体腔中的狭窄包括尿道狭窄，输尿管狭窄，食管狭窄，窦道狭窄，和胆道狭窄。本申请的实施方式涉及治疗以下至少一种的方法：良性前列腺增生(BPH)，尿道狭窄，前列腺癌，哮喘，和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。该治疗预期用于多种动物，例如从早产新生儿到成人。通过用例如包括治疗剂和具有亲水部分和药物亲和部分的添加剂的层涂布医疗装置(特别是球囊导管或支架)的外表面，添加剂可用于解决以上讨论的与涂层有关的问题。药物亲和部分是疏水部分和/或通过氢键合和/或范德华相互作用而与治疗剂亲和。出乎意料地，根据包括亲水部分和药物亲和部分与治疗剂的组合的本专利技术实施方式的添加剂无需使用油和脂类即可在医疗装置上形成有效的药物递送涂层，从而避免脂解依赖性和常规基于油的涂布制剂的其它缺点。此外，根据本专利技术实施方式的添加剂促使较快的药物洗脱以及较好地使药物渗透进组织的疾病位点。因此，根据本专利技术实施方式的涂层提高疏水治疗剂在非血管患病组织或非血管体腔中的吸收速率和/或程度。在本专利技术的实施方式中，涂布的装置在非常短的部署时间内(少于10分钟，少于2分钟)将治疗剂递送至非血管组织，并减少非血管体腔的再次变窄和狭窄复发。在一种实施方式中，本专利技术涉及将治疗剂递送至非血管组织或非血管体腔的医疗装置，所述装置包括覆盖在医疗装置的外表面上的层。装置包括以下之一：球囊导管，灌注球囊导管，输液导管例如末端穿孔的药物输液管、穿孔球囊、隔开的双球囊、多孔球囊、和排放球囊(weepingballoon)，切割球囊导管，刻痕球囊导管。此外，非血管组织包括选自以下之一的组织：食管，气道，窦道，气管，结肠，胆道，泌尿道，前列腺，尿道，输尿管，和其它非血管体腔。球囊导管具有球囊材料和作为柄的聚醚-酰胺嵌段共聚物。在医疗装置的一种实施方式中，添加剂增强药物吸收进体腔的非血管组织中。所述非血管体腔包括食管，气道，窦道，气管，结肠，胆道，泌尿道，前列腺，尿道，输尿管，和其它非血管体腔。在医疗装置的另一种实施方式中，添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是以下中的至少一种：疏水部分，通过氢键合而与治疗剂亲和的部分，以及通过范德华相互作用而与治疗剂亲和的部分。在一种实施方式中，药物不是封在胶束中或囊封的聚合物颗粒中。在医疗装置的一种实施方式中，添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种。在一种实施方式中，化合物选自氨基醇，羟基羧酸、酯、酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙基氧化物，乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，山梨聚糖，甘油，多元醇，磷酸盐/酯，硫酸盐/酯，有机酸，有机酸酯，有机酸盐，维生素，氨基醇和有机酸的组合，以及它们的取代的分子。在一种实施方式中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳族的表面活性剂，PEG脂肪酸酯，PEGΩ-3脂肪酸酯、醚、和醇，甘油脂肪酸酯，失水山梨醇酯肪酸酯，PEG甘油基脂肪酸酯，PEG失水山梨醇酯肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，PEG蔗糖酯，及其衍生物。在另一种实施方式中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸基团、酰胺基团或酯基团。在另一种实施方式中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸基团、酰胺基团或酯基团的化合物选自氨基醇，羟基羧酸、酯、酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙基氧化物，乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，山梨聚糖，甘油，多元醇，磷酸盐/酯，硫酸盐/酯，有机酸，有机酸酯，有机酸盐，维生素，氨基醇和有机酸的组合，以及它们的取代的分子。在医疗装置的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于将治疗剂递送至非血管体腔的靶部位的球囊导管，所述球囊导管包括：覆盖在球囊外表面上的涂层，其中所述涂层包含一种或多种水溶性添加剂、和初始载药量的疏水治疗剂；其中所述疏水治疗剂选自紫杉醇，紫杉醇类似物，雷帕霉素，雷帕霉素类似物，及其组合，所述水溶性添加剂选自N‑乙酰基葡萄糖胺，N‑辛基‑D‑葡糖酰胺，N‑壬酰基‑N‑葡甲胺，N‑辛酰基‑N‑甲基谷氨酰胺，C6‑神经酰胺，二氢‑C6‑神经酰胺，脑苷脂，鞘磷脂，半乳糖脑苷脂，乳糖脑苷脂，N‑乙酰基‑D‑鞘氨醇，N‑己酰基‑D‑鞘氨醇，N‑辛酰基‑D‑鞘氨醇，N‑月桂酰基‑D‑鞘氨醇，N‑棕榈酰基‑D‑鞘氨醇，N‑油酰基‑D‑鞘氨醇，PEG辛酸二甘酯/癸酸二甘酯，PEG8辛酸单甘酯/癸酸单甘酯，PEG辛酸酯，PEG8辛酸酯，PEG辛酸酯，PEG己酸酯，单辛酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单油酸甘油酯，肌酸，肌氨酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖，阿斯巴甜，次黄嘌呤，可可碱，茶碱，腺嘌呤，尿嘧啶，尿苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胸苷，黄嘌呤，黄苷，黄苷一磷酸，咖啡因，尿囊素，(2‑羟基乙基)脲，N,N’‑二(羟基甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18‑冠‑6，15‑冠‑5，12‑冠‑4，及其组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.24 US 62/152,5591.用于将治疗剂递送至非血管体腔的靶部位的球囊导管，所述球囊导管包括：覆盖在球囊外表面上的涂层，其中所述涂层包含一种或多种水溶性添加剂、和初始载药量的疏水治疗剂；其中所述疏水治疗剂选自紫杉醇，紫杉醇类似物，雷帕霉素，雷帕霉素类似物，及其组合，所述水溶性添加剂选自N-乙酰基葡萄糖胺，N-辛基-D-葡糖酰胺，N-壬酰基-N-葡甲胺，N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺，C6-神经酰胺，二氢-C6-神经酰胺，脑苷脂，鞘磷脂，半乳糖脑苷脂，乳糖脑苷脂，N-乙酰基-D-鞘氨醇，N-己酰基-D-鞘氨醇，N-辛酰基-D-鞘氨醇，N-月桂酰基-D-鞘氨醇，N-棕榈酰基-D-鞘氨醇，N-油酰基-D-鞘氨醇，PEG辛酸二甘酯/癸酸二甘酯，PEG8辛酸单甘酯/癸酸单甘酯，PEG辛酸酯，PEG8辛酸酯，PEG辛酸酯，PEG己酸酯，单辛酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单油酸甘油酯，肌酸，肌氨酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖，阿斯巴甜，次黄嘌呤，可可碱，茶碱，腺嘌呤，尿嘧啶，尿苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胸苷，黄嘌呤，黄苷，黄苷一磷酸，咖啡因，尿囊素，(2-羟基乙基)脲，N,N’-二(羟基甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18-冠-6，15-冠-5，12-冠-4，及其组合。2.权利要求1的球囊导管，其中所述一种或多种水溶性添加剂促使所述疏水治疗剂从所述球囊中快速释放，并且由此在所述球囊在所述非血管体腔的靶部位充胀约0.1分钟至约10分钟的充胀期且随后从所述非血管体腔移走之后，所述快速释放包括所述球囊上剩余的残留药物量的所述疏水治疗剂。3.权利要求2的球囊导管，其中所述残留药物量占所述初始载药量的约70％或更少。4.权利要求1的球囊导管，其中所述初始载药量为约1微克至约20微克所述疏水治疗剂每平方毫米球囊。5.权利要求1的球囊导管，其中所述初始载药量为约2至约6微克所述疏水治疗剂每平方毫米球囊。6.权利要求1的球囊导管，其中所述非血管体腔是以下之一：食管，气道，窦道，气管，结肠，胆道，泌尿道，前列腺，尿道，输尿管，和其它非血管体腔。7.权利要求1的球囊导管，其中所述涂层中的疏水治疗剂的重量与所述涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量之比为约0.05至约20。8.权利要求1的球囊导管，其中所述涂层中的疏水治疗剂的重量与所述涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量之比为约2至约6。9.权利要求1的球囊导管，其中所述球囊导管所具有的在一个或多个等于或大于3atm(304kPa)且等于或小于30atm(3040kPa)的压力的充胀球囊直径与所述非血管体腔直径之比为约1.01至约30。10.权利要求1的球囊导管，其中所述球囊导管所具有的在约6atm(608kPa)的压力的充胀球囊直径与所述非血管体腔直径之比为约1.01至约30。11.权利要求1的球囊导管，其中所述球囊导管所具有的标称充胀球囊直径与未扩张非血管体腔直径之比为约1.01至约30。12.权利要求1的球囊导管，其中所述球囊导管用于在已经用水、盐水溶液、或包含至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗所述非血管体腔之后将所述治疗剂递送至所述非血管体腔的靶部位。13.用于治疗非血管体腔中狭窄的方法，所述方法包括：用水、盐水溶液、或包含至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗所述非血管体腔；将球囊导管插入到具有一定直径的非血管体腔中狭窄的靶向部分，所述球囊导管包括球囊和覆盖在球囊外表面上的涂层，其中所述涂层包含一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的疏水治疗剂，所述疏水治疗剂选自紫杉醇，紫杉醇类似物，雷帕霉素，雷帕霉素类似物，及其组合，所述水溶性添加剂选自N-乙酰基葡萄糖胺，N-辛基-D-葡糖酰胺，N-壬酰基-N-葡甲胺，N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺C6-神经酰胺，二氢-C6-神经酰胺，脑苷脂，鞘磷脂，半乳糖脑苷脂，乳糖脑苷脂，N-乙酰基-D-鞘氨醇，N-己酰基-D-鞘氨醇，N-辛酰基-D-鞘氨醇，N-月桂酰基-D-鞘氨醇，N-棕榈酰基-D-鞘氨醇，N-油酰基-D-鞘氨醇，PEG辛酸二甘酯/癸酸二甘酯，PEG8辛酸单甘酯/癸酸单甘酯，PEG辛酸酯，PEG8辛酸酯，PEG辛酸酯，PEG己酸酯，单辛酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单油酸甘油酯，肌酸，肌氨酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖，阿斯巴甜，次黄嘌呤，可可碱，茶碱，腺嘌呤，尿嘧啶，尿苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胸苷，黄嘌呤，黄苷，黄苷一磷酸，咖啡因，尿囊素，(2-羟基乙基)脲，N,N’-二(羟基甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18-冠-6，15-冠-5，12-冠-4，及其组合；使所述球囊充胀，直到所述涂层接触所述靶部位处的所述非血管体腔中狭窄的壁达充胀期，其中所述充胀球囊直径与所述非血管体腔直径之比约1.01至约30；在所述充胀期之后使所述球囊收缩，其中所述充胀期为约0.1分钟至约10分钟；和将所述球囊导管从所述非血管体腔中狭窄处取出。14.权利要求13的方法，其中所述一种或多种水溶性添加剂促使在充胀过程中所述疏水治疗剂从所述球囊中快速释放在所述靶部位。15.权利要求13的方法，其中在所述取出之后，所述球囊上具有残留药物量。16.权利要求13的方法，其中所述非血管体腔中狭窄为以下之一：尿道狭窄，良性前列腺增生(BPH)狭窄，输尿管狭窄，食管狭窄，窦道狭窄，和胆道狭窄。17.权利要求13的方法，其中所述涂层中的疏水治疗剂的重量与所述涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量之比为约0.05至约20。18.权利要求13的方法，其中所述涂层中的疏水治疗剂的重量与所述涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量之比为约2至约6。19.权利要求13的方法，其中所述初始载药量为约1微克至约20微克所述疏水治疗剂每平方毫米球囊。20.权利要求13的方法，其中所述初始载药量为约1至约6微克所述疏水治疗剂每平方毫米球囊。21.权利要求13的方法，其中在所述取出之后，所述球囊上的残留药物量小于所述初始载药量的约70％。22.权利要求13的方法，其中所述球囊导管所具有的在一个或多个等于或大于3atm(304kPa)且等于或小于30atm(3040kPa)的压力的充胀球囊直径与所述非血管体腔直径之比为约1.01至约30。23.权利要求13的方法，其中所述球囊导管所具有的在约6atm(608kPa)的压力的充胀球囊直径与所述非血管体腔直径之比为约1.01至约30。24.权利要求13的球囊导管，其中所述球囊导管所具有的标称充胀球囊直径与未扩张非血管体腔直径之比为约1.01至约30。25.治疗良性前列腺增生和前列腺癌中至少一种的方法，所述方法包括：用水、盐水溶液、或包含至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗前列腺；将球囊导管插入到所述前列腺中的靶部位，所述球囊导管包括球囊和覆盖在球囊外表面上的涂层，其中所述涂层包含一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的疏水治疗剂，其中所述疏水治疗剂选自紫杉醇，紫杉醇类似物，雷帕霉素，雷帕霉素类似物，及其组合，所述水溶性添加剂选自N-乙酰基葡萄糖胺，N-辛基-D-葡糖酰胺，N-壬酰基-N-葡甲胺，N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺，C6-神经酰胺，二氢-C6-神经酰胺，脑苷脂，鞘磷脂，半乳糖脑苷脂，乳糖脑苷脂，N-乙酰基-D-鞘氨醇，N-己酰基-D-鞘氨醇，N-辛酰基-D-鞘氨醇，N-月桂酰基-D-鞘氨醇，N-棕榈酰基-D-鞘氨醇，N-油酰基-D-鞘氨醇，PEG辛酸二甘酯/癸酸二甘酯，PEG8辛酸单甘酯/癸酸单甘酯，PEG辛酸酯，PEG8辛酸酯，PEG辛酸酯，PEG己酸酯，单辛酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单油酸甘油酯，肌酸，肌氨酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖，阿斯巴甜，次黄嘌呤，可可碱，茶碱，腺嘌呤，尿嘧啶，尿苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胸苷，黄嘌呤，黄苷，黄苷一磷酸，咖啡因，尿囊素，(2-羟基乙基)脲，N,N’-二(羟基甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18-冠-6，15-冠-5，12-冠-4，及其组合；使所述球囊充胀，直到所述涂层接触所述靶部位处的所述良性前列腺增生或前列腺癌的...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·王，P·巴涅特，
申请(专利权)人：优敦力公司，
类型：发明
国别省市：美国,US