四碘甲状腺原氨酸的液体药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了新型口服四碘甲状腺原氨酸(T4)制剂，其特征在于在水性介质中形成可溶性、生物可利用的胶束纳米聚集体。

Liquid drug preparation of four iodine thyroidic acid

The invention discloses a new oral four iodine thyroid gland (T4) preparation, which is characterized by the formation of soluble and bioavailable micelle nano aggregates in aqueous medium.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四碘甲状腺原氨酸的液体药物制剂
本专利技术涉及具有优化生物利用度特性的四碘甲状腺原氨酸(T4)的口服液体药物制剂。
技术介绍
(2S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3-碘苯氧基)-3,5-二碘苯基]丙酸C15H12I3NO4(也称为T3或碘塞罗宁)和(2S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3,5-二碘-氧基苯基氧基)-3,5-二碘苯基]丙酸(也称为T4或四碘甲状腺原氨酸)是在甲状腺滤泡中合成的两种重要的激素，甲状腺位于脖子前面，靠近气管的第一环。甲状腺功能低下(即与甲状腺激素产生较低相关的复杂病理状况)的临床治疗是基于T4的给药，目前以口服形式(最常用的形式)和静脉内形式提供。通常的剂量范围为25－500mcg/天。最高剂量可以静脉内使用，治疗粘液性水肿昏迷。虽然纯T3可以丸剂和片剂形式使用，但现在很少使用该分子来治疗甲状腺功能低下，因为身体的生理要求可以通过在组织中发生的来自T4的T3的平缓的、高度可控的生理学产生而更好地实现。所述片剂必须每天定期服用，但是药物的半衰期较长，在甲状腺机能正常的情况下约7天，在甲状腺功能低下和怀孕的情况下为9－10天，这可以防止在偶尔未能遵守每日剂量的情况下而产生的主要麻烦。药物、食品和特定条件可以影响为世界上最广泛处方药物之一的T4的吸收和/或代谢，T4通常以软胶囊或片剂形式的固体制剂销售(Euthyrox(优甲乐)、Tirosint和levothyroxine(左旋甲状腺素))。为了确保通过肠壁充分吸收血流中的T4，药物形式的溶解过程和胃酸度起到了关键作用，这使得T4钠盐能够转化为脂溶性更好的酸形式。在通过胃肠器官的过程中，药物主要在小肠吸收；具体来讲，在十二指肠中为21％，在空肠中为45％，在回肠中为34％。吸收需要大约三个小时，初始吸收峰在一个小时后。然而，吸收过程可能受多种因素影响，如食物和药物的摄入。所有食物都会干扰T4的吸收，特别是咖啡、纤维和大豆。如果有食物存在，食物会显着降低T4的吸收，特别是在十二指肠的吸收。为此，建议患者服药后禁食至少30分钟。已经证明，如果禁食后正确服用T4，则可以显著减少日剂量。多种药物的使用也会干扰T4的血液水平。所有吸收不良的疾病，如乳糜泻、乳糖不耐症、慢性炎症性肠病和寄生虫病，也可能降低口服时T4的吸收。在T4吸收过程中，即使活性成分相同，各种制剂也可能由于易于影响其药代动力学的赋形剂和生产过程方面而不同。EP1291021描述了软或硬明胶胶囊形式的T4制剂，其含有活性成分在各种溶剂(水、乙醇、聚乙二醇、甘油及其混合物)中的溶液。最近的创新是液体口服形式的T4制剂。由于已经在溶液中的活性成分不需要胃溶出阶段，所以药物可以更快速地被吸收。这导致服用药物和吃早餐之间的等待时间显著减少，因为当食物到达小肠时，大部分液体T4已经被吸收。T4的液体制剂无疑提高了患者对治疗的依从性。最后，使用T4液体制剂可以用于不能服用片剂的特定类别的患者(吞咽困难的个体，对片剂厌恶的儿童，赋形剂的不耐受或者通过鼻饲管喂食的患者)。WO2013/030072304和WO2010/086描述了在由适当材料制成的单剂量容器中的T4在乙醇和水的混合物中的溶液，所述适当材料确保了溶液传递的精确控制。欧洲和美国的监管部门最近发现了一系列与给药剂量的实际生物利用度相关的问题，这取决于制剂的类型和给药方法，将大量治疗的失败归因于这些原因。由于药理作用与实际吸收的剂量密切相关，克服这些问题对于监管目标至关重要。Levans,R等(PhysicochemicalBasisforthePerformanceofOralSolidDosageFormsofLevothyroxineSodium(左旋甲状腺素钠口服固体剂型性能的物理化学基础)－AmericanAssociationofPharmaceuticalScientistsAnnualMeetingandExposition(美国药物科学家协会年会和博览会)，2009年11月8－12,LosAngeles,California,USA)提出了T4分子在水性介质中聚集的问题，这在实践中可能降低其生物利用度。事实上，尽管T4在生物药剂学分类系统中被认为是I类化合物(BCSI类化合物，具有高溶解度和肠渗透性的药物)，但是该分子具有非常低的固有溶出速率(IDR)，在全部生理学pH范围内约为0.0002mg/min/cm2。因此，这种T4在水中的复杂的行为及其低的IDR值可以解释由于该分子的不可预测的、前后矛盾的生物利用度而导致的T4治疗的高失败率。由于T4是世界上销售最广泛的药物之一，人们对开发新型口服制剂具有浓厚的兴趣，希望此类制剂不会损害活性成分在水性介质中的全部生物利用度。下面描述的专利技术旨在为这些问题提供解决方案。
技术实现思路
专利技术描述令人惊讶地发现，在聚乙二醇中增溶T4可以制备药物制剂，其在水性介质中达到远远超过T4的较低的水溶解度值的浓度，而不会形成基本上由不溶的、不可生物利用的微聚集体组成的沉淀物。具体地讲，已经发现具有不同聚合度(范围从4至200个单体单位)的聚乙二醇单独或与水、乙醇或甘油混合均可以提供用于T4的溶剂系统，其可用于口服液体药物制剂，能够使得活性成分的浓度远高于T4在水溶液中达到的溶解度，其溶解度在25℃下仅为0.105mg/L。这是可能的，因为当置于含水介质中时，如在模拟体内消化过程或胃吸收时，在PEG中成为溶剂化物的T4分子可以导致可溶性胶束纳米聚集体的形成，其容易被胃肠道器官吸收。因此，本专利技术的目的是可饮用液体形式的口服药物制剂，其包含在由聚乙二醇(PEG)组成的溶剂中粒径范围为50－200nm的四碘甲状腺原氨酸(T4)的胶束纳米聚集体，其中聚乙二醇(PEG)的重量百分比为溶剂的40－100％，优选50－100％，甘油、水、乙醇或其混合物的重量百分比为溶剂的0－60％，优选0－50％。本专利技术的制剂优选包含由在室温下为液体的聚乙二醇组成的溶剂或混合物，该混合物包含至少50％重量比的平均聚合度为8－160的聚乙二醇和至多50％重量比的选自水、乙醇或甘油的溶剂或者重量比为80/20的甘油/乙醇混合物。本专利技术可使用的PEG可以是液体，具有范围为2－12的多个单体单位；可以是半固体，具有范围为13－32的多个单体单位；或者为在室温下的固体，具有大于32个多个单体单位。在第一种情况下，PEG可以用作T4的唯一溶剂，而在其它情况下，PEG与水、乙醇、甘油或其混合物(优选与水)混合，重量百分比范围为40－60％。优选其中溶剂仅由聚乙二醇组成的制剂，更优选聚乙二醇200、300、400或600。具体而言，优选平均聚合度为4的聚乙二醇200。本专利技术制剂中T4的单位剂量范围可以为约10至约200μg，而含有PEG的溶液的浓度范围可以为约10至250μg/ml。本专利技术的制剂可以为可饮用液体溶液的形式，优选包含在例如WO2010086030和WO2013072304中所述的单剂量容器中。实验已经证实，在药物制剂中使用的浓度/量的情况下，在PEG中溶剂化的T4分子不会引起形成微粒化沉淀的饱和过程，可以使用至多0.1g/mL的溶液而系统不会变得饱和。很明显，优异的溶剂化能力(溶剂-T4相互作用)较T4的本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服液体药物制剂，该口服液体药物制剂包含在溶剂中的四碘甲状腺原氨酸的大小为50－200nm的胶束纳米聚集体，所述溶剂由重量百分比为溶剂的40－100％的聚乙二醇和重量百分比为溶剂的0－60％的甘油、水、乙醇或其混合物组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.19 IT 1020150000159001.口服液体药物制剂，该口服液体药物制剂包含在溶剂中的四碘甲状腺原氨酸的大小为50－200nm的胶束纳米聚集体，所述溶剂由重量百分比为溶剂的40－100％的聚乙二醇和重量百分比为溶剂的0－60％的甘油、水、乙醇或其混合物组成。2.权利要求1的液...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·德罗萨，C·斯基拉尔迪，
申请(专利权)人：阿尔特刚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH