泊沙康唑口服混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑口服混悬液及其制备方法。本发明专利技术用于微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液的组合物，按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑30～50份，辅料160～402份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油、体积百分数为95％的乙醇、无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇100/400中的一种或多种。本发明专利技术通过微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液，该方法利用药物在不同溶剂中溶解度的差异，在低温、强搅拌条件下使主药微粒快速均匀析出，制得主药微粒粒度小且分布集中；采用微晶化工艺一步达到所需粒径，工艺步骤简单，工艺时间更短，方便、快捷，全程无高温操作，活性成分无降解风险，产品杂质更少，质量更有保障。

Oral suspension of posazonazole and its preparation method

The invention belongs to the field of medical technology, in particular to an oral suspension liquid of pozonazole and a preparation method. The present invention compositions for crystallization process for preparation of posaconazole oral suspension, by weight consists of the following components: noxafil 30~50 copies, 160~402 copies of materials, solvent and aqueous medium; the solvent is glycerol, volume fraction for one or more of 95% ethanol, ethanol propylene glycol, polyethylene glycol, in 100/400. The crystallization process of preparation of posaconazole oral suspension, using the drug solubility difference in different solvents, in low temperature, strong mixing condition, the main drug particle quick homogeneous precipitation, small particle size and obtain the main drug distribution; using microcrystalline process step to achieve a desired particle size, simple process, process time is shorter, convenient, fast, no high temperature optimizationthe, active ingredients without degradation product risk, less impurity, quality is guaranteed.

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑口服混悬液及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种泊沙康唑口服混悬液及其制备方法。
技术介绍
泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，是新一代三唑类抗真菌药。中文别名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构式见下。在体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对微生物如由霉属、念珠菌属等具有抗菌活性，也对其他菌类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性。真菌感染是有害人类健康、危及人类生命的一类常见病。侵袭性念珠菌病是目前临床上最常见的侵袭性真菌病，其治疗始终是临床的巨大挑战之一。研究发现，在合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者中分别采用泊沙康唑和氟康唑治疗口腔念珠菌感染，参与该研究的患者泊沙康唑组真菌学治疗成功率(40.6％)高于氟康唑组(26.4％)。泊沙康唑在治疗氟康唑难治性口腔念珠菌病及食道念珠菌病，临床治愈率达73％。另一项回顾性研究发现在血液系统恶性肿瘤合并肺部由霉感染的患者，泊沙康唑补救治疗的疗效与两性霉素B脂质体联合伊由康唑相当，优于前者单药治疗，需要接受机械通气治疗的患者较少。近年来，由于人体免疫缺陷病(HIV)的流行以及对癌症、器官移植患者使用了较强的免疫抑制药物，严重真菌感染及其病死率呈上升趋势。三唑类抗真菌药较两性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更强、毒性更低，因而被广泛地应用于临床，但是第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低并有药物相互作用和耐药性等问题，已经不能满足临床迫切需求。第二代三唑类抗真菌药物泊沙康唑的研发成功克服了上述种种局限，2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物，商品名为NOXAFIL，原研厂家为SCHERING。泊沙康唑作为抗真菌药物，具有抗菌谱广、活性高、耐药强、安全性好等优势，目前己广泛应用于临床，具有较好的发展前景。但原研采用微射流技术，使主药初步混悬后在高压下通过狭小孔径及通道，通过过程中的碰撞与爆破，使主药粒径减小到一定程度，微射流设备昂贵，对设备尤其是关键配件要求极高，据了解，目前市场上微射流设备较少，仅有的几个品牌几乎全部为进口设备，且价格较高，通常售价200万-500万不等，国内具备该设备的生产企业寥寥无几，产业化程度较低。且采用该工艺仍需经过多次循环，工艺时间长，且获得主药混悬液每个粒子经受碰撞和爆破程度不同，粒子大小有一定差异。再者，主药混悬液在微射流过程中不可避免的在腔体、循环管路、中转容器中粘壁，且由于设备造型等原因难以清洗回收，工艺过程中主药损失较大，需通过主药高投等方式进行弥补，其每批损失量不相同，导致成品含量波动幅度较大。因此开发一种成本低、工艺时间短、制得品质高、适合工业化生产的生产方式。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种泊沙康唑口服混悬液及其制备方法。本专利技术用微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液，无需用到昂贵的设备，制得主药微粒粒度小且分布集中，适合工业化生产。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：用于微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液的组合物，按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑30～50份，辅料160～402份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油、体积百分数为95％的乙醇、无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇100/400中的一种或多种。原研采用微射流技术，使主药初步混悬后在高压下通过狭小孔径及通道，通过过程中的碰撞与爆破，使主药粒径减小到一定程度，微射流设备昂贵，且采用该工艺仍需经过多次循环，工艺时间长，且获得主药混悬液每个粒子经受碰撞和爆破程度不同，粒子大小有一定差异，成品粒度分布较宽。原研采用微射流技术，混悬液需要循环多次，才能达到粒度需求，工艺时间较长，操作繁琐，且操作过程中碰撞及摩擦导致物料温度升高，对产品稳定性可能产生不良影响。主药混悬液在微射流过程中不可避免的在腔体、循环管路、中转容器中粘壁，且由于设备造型等原因难以清洗回收，工艺过程中主药损失较大，需通过主药高投等方式进行弥补，其每批损失量不相同，导致成品含量波动幅度较大。进一步，所述辅料按重量份计由以下组分组成：聚山梨醇酯805～15份，二甲硅油2～5份，苯甲酸钠1.6～3份，枸橼酸钠0.4～1份，枸橼酸1～2份，黄原胶2～5份，果葡糖浆140～160份，二氧化钛2～5份，香精3～6份。进一步，所述组合物按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑30～50份，聚山梨醇酯805～15份，二甲硅油2～5份，苯甲酸钠1.6～3份，枸橼酸钠0.4～1份，枸橼酸1～2份，黄原胶2～5份，果葡糖浆140～360份，二氧化钛2～5份，香精3～6份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油、体积百分数为95％的乙醇、无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇100/400中的一种或多种。作为一种优选，所述组合物按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑35～45份，聚山梨醇酯808～12份，二甲硅油2～4份，苯甲酸钠2～3份，枸橼酸钠0.6～0.8份，枸橼酸1.5份，黄原胶3～5份，果葡糖浆150～360份，二氧化钛3～5份，香精3～5份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油或丙二醇250～400份和/或体积百分数为95％的乙醇和/或无水乙醇和/或聚乙二醇100/400溶液150～300份。作为一种优选，所述组合物按重量份计由以下组分组成：按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑45～50份，聚山梨醇酯805～8份，二甲硅油4～5份，苯甲酸钠1～2份，枸橼酸钠0.4～0.6份，枸橼酸1～2份，黄原胶4～5份，果葡糖浆140～350份，二氧化钛2～5份，香精3～5份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油或丙二醇250～400份和/或体积百分数为95％的乙醇和/或无水乙醇和/或聚乙二醇100/400溶液150～300份。作为一种优选，所述组合物按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑40份，聚山梨醇酯8010份，二甲硅油3份，苯甲酸钠2份，枸橼酸钠0.6份，枸橼酸1.5份，黄原胶3份，果葡糖浆150份，二氧化钛4份，香精5份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油250～350份。作为一种优选，所述组合物按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑45份，聚山梨醇酯808份，二甲硅油3份，苯甲酸钠2份，枸橼酸钠0.6份，枸橼酸1.5份，黄原胶4份，果葡糖浆350份，二氧化钛4份，香精5份，溶剂和水介质；所述溶剂为体积百分数为95％的乙醇或无水乙醇150～250份。本专利技术的目的之二在于提供一种所述的组合物制备的泊沙康唑口服混悬液。本专利技术通过微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液，以下为选用不同的溶剂分别制备泊沙康唑口服混悬液的方法。本专利技术提供的方法通过微晶化工艺获得主药微粒，利用药物在不同溶剂中溶解度的差异，在低温、强搅拌条件下使主药微粒快速均匀析出，制得主药微粒粒度小且分布集中。采用微晶化工艺一步达到所需粒径，工艺步骤简单，工艺时间更短，方便、快捷，全程少有或几乎没有高温操作，活性成分降解风险低，产品杂质更少，质量更有保障。本专利技术的目的之三在于提供一种所述的泊沙康唑口服混悬液的制备方法，所用溶剂为甘油，包括以下步骤：1)按上述重量份将泊沙康唑加到甘油中混本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液的组合物，其特征在于，按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑30～50份，辅料160～402份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油、体积百分数为95％的乙醇、无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇100/400中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.用于微晶化工艺制备泊沙康唑口服混悬液的组合物，其特征在于，按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑30～50份，辅料160～402份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油、体积百分数为95％的乙醇、无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇100/400中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述辅料按重量份计由以下组分组成：聚山梨醇酯805～15份，二甲硅油2～5份，苯甲酸钠1.6～3份，枸橼酸钠0.4～1份，枸橼酸1～2份，黄原胶2～5份，果葡糖浆140～360份，二氧化钛2～5份，香精3～6份。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，按重量份计由以下组分组成：泊沙康唑30～50份，聚山梨醇酯805～15份，二甲硅油2～5份，苯甲酸钠1.6～3份，枸橼酸钠0.4～1份，枸橼酸1～2份，黄原胶2～5份，果葡糖浆140～360份，二氧化钛2～5份，香精3～6份，溶剂和水介质；所述溶剂为甘油、体积百分数为95％的乙醇、无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇100/400中的一种或多种。4.权利要求1-3任一项所述的组合物制备的泊沙康唑口服混悬液。5.权利要求4所述的泊沙康唑口服混悬液的制备方法，其特征在于，所用溶剂为甘油，包括以下步骤：1)按上述重量份将泊沙康唑加到甘油中混合均匀，再加入聚山梨酯80，充分混合使泊沙康唑溶解完全，得主药溶液；2)将步骤1)中主药溶液快速搅拌下加入低温纯化水中，得主药混悬液；3)向步骤2)所述主药混悬液中加入二甲硅油，研磨使充分化分散，形成均一乳状混悬液；4)向步骤3)中均一乳状混悬液中加入黄原胶，使充分溶胀，得胶液；5)向步骤4)胶液中加入枸橼酸、枸橼酸钠，充分混合使溶解完全，再加入苯甲酸钠充分混合溶解，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张莉，陈博，兰昌云，谭辉，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50