一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法。该缓释片包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由其包衣的片芯，片芯包括微丸和辅料，微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。该缓释片由于在缓释层之外又包裹了保护层，解决了微丸在压片过程中易出现的因缓释层遭到破坏而导致的缓释能力下降以及因流动性过剩而导致的含量均匀度不合格等问题。

A kind of Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets and its preparation method

The invention belongs to the technical field of drug preparation, and relates to a Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets and a preparation method. The sustained-release tablets including tablet film coating coating material and the coating comprises a tablet core, including tablet core pellets and accessories, pellets from the inside to the outside includes blank pill core, load charge layer and sustained release coating layer and a protective coating layer, charge carrier layer including metoprolol succinate and drug loaded pellets using an adhesive, slow-release coating layer comprises sustained-release pellets coated with materials, pore forming agent, plasticizer and anti adhesion agent, protective coating layer includes protection pellets coated with materials and protective coating binder material including bulking agent, disintegrating agent and lubricating agent. The sustained-release tablet also wrapped the protective layer outside the slow-release layer. It solved the problem of the slow release ability of the pellets during the pressing process due to the damage of the slow release layer and the unevenness of the content uniformity caused by excess fluidity.

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片，以及该琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。
技术介绍
美托洛尔是一种用于治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物，其能够对心脏β1受体以及外周血管和支气管β2受体产生作用，对β1受体的阻滞作用较强，对β2受体的阻滞作用极弱，受体选择性较为显著，而这种选择性同时又与使用剂量密切相关。由于美托洛尔对心脏β1受体产生作用所需剂量低于对外周血管和支气管β2受体产生作用所需剂量，因此低剂量的美托洛尔可选择性地作用于心脏β1受体。相比于同剂量的美托洛尔普通片剂，缓释片的血药浓度峰值明显较低，因而具有相对更高的β1受体选择性，更加满足心血管系统的临床治疗需要。国内广泛使用的选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔多为普通片剂，其清除半衰期为3～4h，吸收代谢速度快，有效作用时间短，每天需服药2次以上，服药次数过多导致患者用药依从性较差。为了克服上述缺点，市场上先后出现了多种酒石酸美托洛尔缓释制剂，虽然这些制剂在服用后的血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持24h。随后，阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司推出了琥珀酸美托洛尔(英文名：MetoprololSuccinate，化学名：1-异丙基氨基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，CAS号：98418-47-4，分子式：(C15H25NO3)2·C4H6O4，分子量：652.81，其结构式如下所示)的缓释片(商品名：倍他乐克)，规格有23.75mg、47.5mg、95mg和190mg等多种。由于琥珀酸美托洛尔在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于酒石酸美托洛尔(700mg/ml以上)，因此能够显著延缓溶解速度，达到缓慢而持久地释放美托洛尔的目的，倍他乐克缓释片仅需一天服用一次，大大提高了患者的用药依从性。美国专利申请US4927640A公开了一种琥珀酸美托洛尔控释片及其制备方法。首先，将琥珀酸美托洛尔溶解在溶剂(例如，95％乙醇和二氯乙烷的混合溶剂)中得到的溶液喷洒在不溶性核芯(例如，二氧化硅核芯)上进行包衣，以制备载药微丸；其次，将聚合物材料(例如，乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和乙酰柠檬酸三丁酯的混合材料)溶解在溶剂(例如，二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂)中得到的溶液喷洒在载药微丸上进行包衣，以制备缓释微丸；然后，将缓释微丸与添加剂(例如，微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖粉、聚维酮、纯净水和硬脂酸镁)一起压片；最后，将聚合物溶液(例如，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛色素、纯净水和华法林)喷洒在片芯上进行薄膜包衣，以制备最终的控释片。上述制备方法的操作步骤复杂，所需物料繁多(将近二十种成分)，并且涉及二氯甲烷等可疑致癌物的使用。另外，上述控释片还极易出现由于缓释层在压片过程中遭到破坏而导致的缓释能力下降以及由于流动性过剩而导致的含量均匀度不合格等问题。中国专利申请CN102085195A公开了一种琥珀酸美托洛尔缓释片，通过将琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素、卡波沫和填充剂混合，加入粘合剂后制成软材，经制粒、干燥、整粒后，加入润滑剂后直接压片而得。该申请中的缓释片未采用多单元微粒或微丸系统，而以羟丙甲基纤维素与卡波沫的混合物为缓释阻滞材料，虽然制备工艺得到简化，但是在释药规律的重现性和一致性方面要远远弱于多单元微粒或微丸系统，因为微粒或微丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个小丸的释药行为的总和，个别小丸因制备工艺而引入的缺陷不至于对整片制剂的释药行为产生严重影响。
技术实现思路
专利技术要解决的问题现有的琥珀酸美托洛尔缓释/控释片剂或者因未采用多单元微粒或微丸系统而削弱了释药规律的重现性(不同批次)和一致性(同一批次)，或者虽使用了多单元微粒或微丸系统但却存在制备方法复杂、所需物料繁多、使用可疑致癌物、主药含量均匀度差、缓释层在压片过程中易遭破坏等问题，因此本专利技术通过提供一种新的基于多单元微丸系统的琥珀酸美托洛尔缓释片来克服上述技术问题。用于解决问题的方案一方面，本专利技术提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由所述片剂薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯，所述片芯包括微丸和辅料，所述微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，所述载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，所述缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，所述保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。在一个具体方案中，上述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：10％～25％的琥珀酸美托洛尔、1％～6％的空白丸芯、1％～2％的载药微丸包衣用粘合剂、2％～8％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～2％的致孔剂、0.5％～5％的增塑剂、0.1％～2％的抗粘剂、5％～20％的保护微丸包衣用包衣材料、1％～6％的保护微丸包衣用粘合剂、40％～80％的填充剂、1％～6％的崩解剂、0.1％～2％的润滑剂和2％～6％的片剂薄膜包衣用包衣材料。在一个具体方案中，上述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：15％～20％的琥珀酸美托洛尔、2％～4％的空白丸芯、0.5％～1.5％的载药微丸包衣用粘合剂、3％～6％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～1％的致孔剂、1.5％～3.5％的增塑剂、0.1％～1％的抗粘剂、8％～15％的保护微丸包衣用包衣材料、2％～4％的保护微丸包衣用粘合剂、50％～70％的填充剂、2％～4％的崩解剂、0.2％～1％的润滑剂和3％～5％的片剂薄膜包衣用包衣材料。在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯中的至少任一种；所述载药微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类(包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；所述缓释微丸包衣用包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和硅酮弹性体中的至少任一种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类和水溶性成膜材料(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素等)中的至少任一种；所述增塑剂选自苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中的至少任一种；所述抗粘剂选自二氧化硅、二氧化钛、滑石粉和硬脂酸镁中的至少任一种；所述保护微丸包衣用包衣材料选自聚乙二醇、聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少任一种；所述保护微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类(包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；所述填充剂选自蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙和磷酸氢钙中的至少任一种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚维酮和预胶化淀粉中的至少任一种；所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬酯酰基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁和氢化蓖麻油中的至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由所述片剂薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯，所述片芯包括微丸和辅料，所述微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，所述载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，所述缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，所述保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由所述片剂薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯，所述片芯包括微丸和辅料，所述微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，所述载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，所述缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，所述保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：10％～25％的琥珀酸美托洛尔、1％～6％的空白丸芯、1％～2％的载药微丸包衣用粘合剂、2％～8％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～2％的致孔剂、0.5％～5％的增塑剂、0.1％～2％的抗粘剂、5％～20％的保护微丸包衣用包衣材料、1％～6％的保护微丸包衣用粘合剂、40％～80％的填充剂、1％～6％的崩解剂、0.1％～2％的润滑剂和2％～6％的片剂薄膜包衣用包衣材料。3.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：15％～20％的琥珀酸美托洛尔、2％～4％的空白丸芯、0.5％～1.5％的载药微丸包衣用粘合剂、3％～6％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～1％的致孔剂、1.5％～3.5％的增塑剂、0.1％～1％的抗粘剂、8％～15％的保护微丸包衣用包衣材料、2％～4％的保护微丸包衣用粘合剂、50％～70％的填充剂、2％～4％的崩解剂、0.2％～1％的润滑剂和3％～5％的片剂薄膜包衣用包衣材料。4.根据权利要求1至3中任一项所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯中的至少任一种；所述载药微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；所述缓释微丸包衣用包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和硅酮弹性体中的至少任一种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类和水溶性成膜材料中的至少任一种；所述增塑剂选自苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中的至少任一种；所述抗粘剂选自二氧化硅、二氧化钛、滑石粉和硬脂酸镁中的至少任一种；所述保护微丸包衣用包衣材料选自聚乙二醇、聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少任一种；所述保护微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；所述填充剂选自蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙和磷酸氢钙中的至少任一种；所述崩解剂选自羧甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙永鹏，翟海燕，姚文静，魏淑冬，边玢，董国明，
申请(专利权)人：北京华素制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11