用于治疗胰腺癌的基于肽的方法技术

提供用于经由施用小的抗炎性肽治疗胰腺癌的方法。可以与另一种治疗剂或治疗方案结合施用所述肽。

A peptide based method for the treatment of pancreatic cancer

Provide a method for the treatment of pancreatic cancer by using small anti-inflammatory peptides. The peptide can be applied in combination with another therapeutic agent or treatment scheme.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胰腺癌的基于肽的方法相关申请数据本文中引用的每个申请和专利以及每个申请和专利中引用的每篇文件或参考文献(包括在每个发布的专利的审查期间；“申请引用的文件”)，以及与这些申请和专利中的任一对应和/或要求这些申请和专利中的任一的优先权的每个PCT和外国申请或专利以及在每篇申请引用的文献中引用或参考的每篇文献特此通过引用明确并入本文，并且可以在本专利技术的实践中采用。更一般地，本文中引用了文献或参考文献，无论是在权利要求书前的参考文件列表中，还是在文本本身中；并且这些文献或参考文献(“本文引用的参考文献”)中的每篇，以及本文引用的每篇参考文献(包括任何制造商的说明书，用法说明等)中引用的每篇文献或参考文献特此通过引用明确并入本文。序列表数据本文所附的序列表文本文件(于2015年10月13日创建，大小为2千字节，文件名“6137NCI-38-PCT_Sequencelisting_ST25”)通过引用整体并入本文。
技术介绍
胰腺癌是一种在胰腺组织中形成恶性(癌性)细胞的疾病。胰腺癌经常具有较差的预后，即使在早期诊断时。胰腺癌通常快速扩散，并且在其早期阶段中很少发现，这是它作为癌症死亡的首要起因的主要原因。事实上，在美国(U.S.)，胰腺癌是男性和女性二者的第四大癌症死亡原因，每年超过38,000例死亡。到2020年，胰腺癌预计在美国的所有癌症相关死亡中排名第二。此外，在美国的胰腺癌的5年存活率在实体器官肿瘤中排名最低。对胰腺癌的早期检测没有可靠的筛选测试。直至胰腺癌相当晚期前可能不出现体征和症状，并且完全手术切除是不可能的。包括手术、放射疗法和化疗在内的胰腺癌的标准治疗在很大程度上显示有限的疗效。事实上，批准的治疗，包括吉西他滨(gemcitabine)、folfirinox、吉西他滨和abraxane的组合、以及吉西他滨和厄洛替尼(erlotinib)的组合，最多可以将存活改善少数至几个月。较新的疗法尚未表明更加成功，这可能是由于胰腺中基质厚而相对缺乏丰富的血管所致。
技术实现思路
肽A(其具有氨基酸序列Lys-Phe-Arg-Lys-Ala-Phe-Lys-Arg-Phe-Phe(SEQIDNO:1))和肽B(其具有氨基酸序列Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Lys(SEQIDNO:2))在许多炎性疾病模型中得到评估，并且在所有它们中都显示强烈的活性。胰腺癌的独特之处在于它具有非常强的炎性成分(Farrow等人2004AnnalsofSurgery239(6):763-771；Zambirinis等人2015CancerJ20(3):195-202)。它在其药物扩散/灌注要求上也是独特的，即胰腺肿瘤不容易摄取药物(Whatcott等人第8章:Desmoplasiaandchemoresistanceinpancreaticcancer2012PancreaticCancerandTumorMicroenvironment,Grippo和Munshi编)。另外，已经显示了经由基质疗法的开发靶向基质可以在胰腺癌的临床前模型中产生有效的肿瘤反应(Olive等人2009Science324(5933):1457-61；Provanzano等人2012CancerCell21(3):418-29)。在多种胰腺癌动物模型中测试肽A和肽B后，如本文所述，已经针对胰腺癌发现肽的强抗癌活性。本文还描述了与批准的化学治疗剂吉西他滨联合施用肽A或肽B，这缩小肿瘤并延长形成胰腺癌的转基因动物的寿命。因此，本公开基于在体外和体内具有强大抗炎活性的肽的发现，并且在另一方面，基于肽在循环中足够稳定(如也通过质谱测量显示，允许测定其药代动力学和剂量反应性质)的发现。本公开提供了治疗受试者中的胰腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用包含抗炎性肽A或肽B或其变体的药物组合物。另一方面，本专利技术提供了治疗受试者中的胰腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用包括抗炎性肽A或肽B或其变体，和至少一种化学治疗剂的药物组合物。这些方法可以包括通过向受试者施用包含氨基酸序列Lys-Phe-Arg-Lys-Ala-Phe-Lys-Arg-Phe-Phe(SEQIDNO:1)，或Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Lys(SEQIDNO:2)的肽，或其多聚体、衍生物、或变体来治疗受试者中的胰腺癌。这些方法可以包括施用另外的治疗剂。另外的治疗剂可以是一种或多种化学治疗剂。此类化学治疗剂可以选自由以下组成的组：吉西他滨或免疫检查点抑制剂。化学治疗剂可以是吉西他滨Abraxane或FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利铂)(J.Clin.One.2011年10月1日,29(28):3727-3729)。在这些方法中，施用可以通过肠胃外施用。在这些方法中，可以以约0.05至约25mg/kg的剂量施用肽。在这些方法中，受试者可以是人。一个方面是用于治疗胰腺癌的药物组合物，其包含含有氨基酸序列Lys-Phe-Arg-Lys-Ala-Phe-Lys-Arg-Phe-Phe(SEQIDNO:1)或Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Lys(SEQIDNO:2)的肽或其多聚体、衍生物、或变体，和药学上可接受的载体。这些组合物可以包含至少一种另外的治疗剂，并且因此，另一个方面是用于治疗胰腺癌的药物组合物，其包含含有氨基酸序列Lys-Phe-Arg-Lys-Ala-Phe-Lys-Arg-Phe-Phe(SEQIDNO:1)或Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Lys(SEQIDNO:2)的肽或其多聚体、衍生物、或变体、至少一种另外的治疗剂，和药学上可接受的载体。相关方面是包含氨基酸序列Lys-Phe-Arg-Lys-Ala-Phe-Lys-Arg-Phe-Phe(SEQIDNO:1)或Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Lys(SEQIDNO:2)的肽或其多聚体、衍生物、或变体用于治疗胰腺癌的用途。本专利技术的其它方面在以下公开中描述或者从以下公开看是显而易见的，并且在本专利技术的范围内。附图说明以下通过实施例给出的但不意图将本专利技术限于所描述的具体实施方案的详细描述可以结合附图来理解，其中：图1A显示了随机分配到用媒介物(H2O或PBS)；50mg/kg吉西他滨；20mg/kg肽A；或肽A(20mg/kg)和吉西他滨(50mg/kg)的组合处理的具有肿瘤的小鼠中肿瘤体积的相对增加。通过腹膜内注射施用所有处理。结果显示单独的肽A停止转基因动物中的胰腺癌的生长，并且肽A与吉西他滨RP-182的组合显著降低了转基因动物中胰腺癌的生长。图1B显示用三种药物和对照方案处理的转基因动物的存活率。存活曲线显示RP-182与吉西他滨组合显著改善了存活。图2显示了胰腺癌的转基因动物模型中肽A施用(单独的和与吉西他滨组合)与其它研究药剂(也单独测试和与吉西他滨组合测试)的比较。图3显示了在施用肽A(显示为‘RP182’)和其它已知的研究抗癌剂之后胰腺肿瘤的标准化平均肿瘤体积的百分比变化的比较。图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受试者中的胰腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含氨基酸序列Lys‑Phe‑Arg‑Lys‑Ala‑Phe‑Lys‑Arg‑Phe‑Phe(SEQ ID NO:1)或Phe‑Ala‑Lys‑Lys‑Phe‑Ala‑Lys‑Lys‑Phe‑Lys(SEQ ID NO:2)的肽或其多聚体、衍生物、或变体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.14 US 62/063,9091.一种用于治疗受试者中的胰腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含氨基酸序列Lys-Phe-Arg-Lys-Ala-Phe-Lys-Arg-Phe-Phe(SEQIDNO:1)或Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Ala-Lys-Lys-Phe-Lys(SEQIDNO:2)的肽或其多聚体、衍生物、或变体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽与聚乙二醇接头缀合。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽作为SEQIDNO:1的二聚体或四聚体中的至少一种或其组合施用。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌多·鲁德洛夫，杰西·M·杰尼斯，亨利·W·洛佩兹，乔治·R·马丁，克莱顿·耶茨，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公众服务部，激流生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US