用于靶向EPCAM阳性膀胱癌的给药策略制造技术

本公开提供了用于治疗膀胱癌的方法。所述方法包括对受试者以包括使用每周两次随后每周一次给药的诱导期和任选的维持期的给药方案施用免疫偶联物。在提供的方法中有用的免疫偶联物包括具有特异性结合Ep‑CAM的结合蛋白和毒素分子的免疫偶联物。

Drug delivery strategy for targeting EPCAM positive bladder cancer

The present disclosure provides a method for the treatment of bladder cancer. The method includes application of immune coupling to subjects including two times a week, followed by weekly induction period and optional maintenance period. Immunoconjugates useful in providing methods including specific binding of the immunoconjugate binding protein and Ep molecules of CAM toxin.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向EPCAM阳性膀胱癌的给药策略相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月12日提交的美国临时申请61/132,251和2015年12月15日提交的美国临时申请号62/267,386的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。提交电子文本的说明以电子形式提交的文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：VIVE_029_00US_SeqList_ST25.txt)；记录日期：2015年3月6日文件大小25KB)。背景膀胱癌是美国第六大最常见癌症；它在男性中为第三最常见的癌症，也是女性中第十一最常见的癌症。大约75％的膀胱癌为非肌肉浸润型(Babjuk等，2013)。将非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)分类为Ta(非浸润性乳头状癌)、T1(肿瘤浸润固有层或上皮下结缔组织)和Tis(原位癌)。Ta肿瘤是最常见的，约占NMIBC的70％，但其中只有7％被分类为高等级(Sylvester等，2005)。约20％的NMIBC是T1肿瘤(Anastasiadis等，2012)。T1肿瘤比Ta肿瘤更具侵袭性，并被认为是高风险的(Babjuk等，2013；AmericanUrologicalAssociation，2014)。将局限于粘膜(非浸润性)的平坦、高等级肿瘤表征为原位癌(CIS)，((Babjuk等，2013))且这些占NMIBC的约10％(Anastasiadis等，2012)。对于NMIBC(高等级Ta、T1和CIS)的通常第一种治疗是膀胱肿瘤(TURBT)的经尿道切除术，随后是膀胱内免疫治疗，最常见的是利用卡介苗(bacillusCalmette-Guérin,BCG)(Babjuk等，2013,AmericanUrologicalAssociation2014)，在患有T1肿瘤的患者中，推荐第二TURBT(Babjuk等，2013,AmericanUrologicalAssociation2014)。膀胱内BCG疗法常伴随局部和全身性副作用，导致约20％的患者停止治疗(Sylvester等，2011)。约75％的患者经历局部副作用(包括膀胱炎、刺激性排尿症状(irritativevoidingsymptom)和血尿)，而40％的患者报告全身性副作用，包括全身不适和发热(Sylvester等，2011)。膀胱内BCG失败发生在高达40％的患者中(Sylvester等，2011)。由于肌肉浸润性疾病发展的高风险，对CIS和高等级Ta以及在膀胱内治疗后经历疾病复发的T1患者推荐膀胱切除术。对于无法或不愿承受膀胱切除术的患者，治疗选择有限。因此，在本领域需要对于膀胱癌安全并有效的治疗及安全和有效治疗的最佳给药方案。
技术实现思路
在一个方面中，本公开提供了用于在有需要的受试者中治疗膀胱癌的方法，其中所述方法包括在第一给药期向所述受试者施用免疫偶联物，随后为第二给药期，其中所述第一给药期包括每周两次施用所述免疫偶联物，且其中所述第二给药期包括每周一次施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，所述第一和第二给药期是治疗的诱导期。在一些实施方案中，第一和第二给药期各自独立地选自约4、约5、约6、约7或约8周的长度。在一些实施方案中，第一给药期为至少约6个连续周的时间且第二给药期为至少约6个连续周的时间。。在一个方面中，所述方法进一步包括在第三给药期对所述受试者施用所述免疫偶联物，其中每隔一周每周一次施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，第三给药期是治疗的维持期。在一些方面，在第二给药期后，在没有高等级疾病的组织学证据的受试者中开始第三给药期。在其他实施方案中，在第二给药期结束时以低等级T1疾病进入研究和不具有低等级T1疾病或任何高等级疾病证据进入研究的患者中开始第三给药期。因此，在一些实施方案中，第三给药期或维持期在未出现如本文所定义的事件的受试者中启动；和/或在治疗的诱导期之后实现如本文定义的完全响应的受试者中启动。在一些实施方案中，第三给药期在第二给药期结束之后的至少一周或至少两周开始。在一些实施方案中，第三给药期在第二给药期结束之后的不超过3周开始。在一些实施方案中，维持期持续至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约12周、至少约14周、至少约16周、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月或至少约24个月的时间。在其他实施方案中，维持期持续到疾病复发或疾病进展。在一个方面中，所述方法进一步包括在施用所述免疫偶联物之前移除膀胱肿瘤。在一些实施方案中，所述膀胱肿瘤通过经尿道切除或电灼疗法来移除。在一些实施方案中，所述免疫偶联物包含结合蛋白和毒素。在进一步的实施方案中，结合蛋白结合至人Ep-CAM的细胞外结构域。在一些实施方案中，免疫偶联物包含结合至Ep-CAM的细胞外结合结构域的结合蛋白，其中所述结合蛋白是免疫球蛋白结合蛋白或非免疫球蛋白多肽配体。在一些实施方案中，免疫球蛋白结合蛋白是抗体或其抗原结合片段。在进一步的实施方案中，结合蛋白为单克隆抗体Fab、Fab'、(Fab')2、单链片段(scFv)、二硫键稳定性片段(dsFv)或单结构域抗体(sdAb)。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段为鼠类、嵌合或人源化抗体或其抗原结合片段。在具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段是人源化的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：与SEQIDNO:7所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的重链CDR1区；与SEQIDNO:8所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的重链CDR2区；和与SEQIDNO:9所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的重链CDR3区。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：与SEQIDNO:4所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的轻链CDR1区；与SEQIDNO:5所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的轻链CDR2区；和与SEQIDNO:6所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的轻链CDR3区。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含分别由SEQIDNO:7、8和9组成的重链CDR1、CDR2和CDR3；和分别由SEQIDNO:4、5和6组成的轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:12所示的氨基酸序列具有至少大约80％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％或至少大约99％的同源性的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:13所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的重链可变区。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:3所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的同源性的氨基酸序列。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有需要的受试者中治疗膀胱癌的方法，其包括对所述受试者施用免疫偶联物，其中所述免疫偶联物包括i)结合至人Ep‑CAM的细胞外结构域的结合蛋白以及ii)毒素；其中在每周两次至少约连续六周的第一给药期对所述受试者施用所述免疫偶联物，随后是第二给药期，其中每周一次施用所述免疫偶联物达至少约连续六周的时间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.12 US 62/132,251;2015.12.15 US 62/267,3861.一种在有需要的受试者中治疗膀胱癌的方法，其包括对所述受试者施用免疫偶联物，其中所述免疫偶联物包括i)结合至人Ep-CAM的细胞外结构域的结合蛋白以及ii)毒素；其中在每周两次至少约连续六周的第一给药期对所述受试者施用所述免疫偶联物，随后是第二给药期，其中每周一次施用所述免疫偶联物达至少约连续六周的时间。2.权利要求1的方法，其中所述结合蛋白是抗体或其片段。3.权利要求2的方法，其中所述抗体或其片段是单克隆抗体、Fab、Fab'、(Fab')2、单链片段(scFv)、二硫键稳定性片段(dsFv)或单结构域抗体(sdAb)。4.权利要求2的方法，其中所述抗体或其片段包含：与SEQIDNO:7所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的重链CDR1；与SEQIDNO:8所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的重链CDR2；与SEQIDNO:9所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的重链CDR3；与SEQIDNO:4所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的轻链CDR1；与SEQIDNO:5所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的轻链CDR2；和与SEQIDNO:6所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的轻链CDR3。5.权利要求4的方法，其中所述抗体或其片段包含：分别由SEQIDNO:7、8和9所示的氨基酸序列组成的重链CDR1、CDR2和CDR3；以及分别由SEQIDNO:4、5和6所示的氨基酸序列组成的轻链CDR1、CDR2和CDR3。6.权利要求2的方法，其中所述抗体或其片段是人源化的。7.权利要求6的方法，其中所述抗体片段是人源化scFv。8.权利要求6的方法，其中所述人源化scFv包含与SEQIDNO:3具有至少80％同源性的氨基酸序列。9.权利要求6的方法，其中所述人源化scFv包含根据SEQIDNO:3的氨基酸序列。10.权利要求1的方法，其中所述毒素是ETA(252-608)。11.权利要求10的方法，其中所述ETA(252-608)包含与SEQIDNO:11具有至少80％同源性的氨基酸序列。12.权利要求10的方法，其中所述ETA(252-608)包含根据SEQIDNO:11的氨基酸序列。13.权利要求1的方法，其中所述结合蛋白通过肽接头附接至所述毒素。14.权利要求13的方法，其中所述肽接头是可裂解接头或不可裂解接头。15.权利要求14的方法，其中所述可裂解接头是：弗林蛋白酶敏感性接头、组织蛋白酶敏感性接头、金属蛋白酶接头或溶酶体水解酶敏感性接头。16.权利要求14的方法，其中所述不可裂解接头是柔性接头。17.权利要求16的方法，其中所述柔性接头的长度在10至30个氨基酸之间。18.权利要求17的方法，其中所述柔性接头的长度为20个氨基酸。19.权利要求16的方法，其中所述柔性接头包含与SEQIDNO:10具有至少80％同源性的氨基酸序列。20.权利要求16的方法，其中所述柔性接头包含根据SEQIDNO:10的氨基酸序列。21.权利要求1的方法，其中所述免疫偶联物包含与SEQIDNO:2具有至少80％同源性的氨基酸序列。。22.权利要求1的方法，其中所述免疫偶联物包含根据SEQIDNO:2的氨基酸序列。23.权利要求1的方法，其中所述免疫偶联物以每剂量约10mg至约60mg的剂量水平对所述受试者施用。24.权利要求23的方法，其中所述免疫偶联物以每剂量约30mg的剂量水平对所述受试者施用。25.权利要求1的方法，其中所述第一给药期的给药相隔至少48小时施用。26.权利要求1的方法，其中在所述第一给药期中任何7天时间内施用不超过2个剂量。27.权利要求1的方法，其中所述免疫偶联物通过滴注入膀胱来施用。28.权利要求27的方法，其中所述免疫偶联物经由导管施用。29.权利要求28的方法，其中在施用所述免疫偶联物前经由所述导管将膀胱排空。30.权利要求27的方法，其中将所述免疫偶联物保持在膀胱中2小时。31.权利要求27的方法，其中在所述免疫偶联物在膀胱中的时间内，所述受试者被置于直立、俯卧位、仰卧位、以及左侧卧位和右侧卧位。32.权利要求31的方法，其中所述受试者被置于直立、俯卧位、仰卧位、以及左侧卧位和右侧卧位，每种位置至少15分钟。33.权利要求1的方法，其中所述膀胱癌是BCG不应或BCG耐受的。34.权利要求1的方法，其中所述受试者先前已经用BCG和/或干扰素治疗。35.权利要求34的方法，其中所述受试者对BCG和/或干扰素疗法没有响应或其中所述受试者在BCG和/或干扰素疗法后实现无疾病状态但疾病随后复发。36.权利要求34的方法，其中所述受试者接受BCG的至少2个周期内的9次滴注。37.权利要求1的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)。38.权利要求37的方法，其中所述NMIBC被分类为原位癌(CIS)、Ta或T1。39.权利要求1的方法，其中所述给药方案进一步包括对所述受试者施用所述免疫偶联物达第三给药期，其中在所述第三给药期每隔一周每周一次施用所述免疫偶联物。40.权利要求37的方法，其中在所述第二给药期后，在没有高等级疾病的组织学证据的受试者中开始第三给药期41.权利要求39的方法，其中所述第三给药期在所述第二给药期结束后至少一周开始。42.权利要求39的方法，其中所述第三给药期在所述第二给药期结束后不超过三周开始。43.权利要求39的方法，其中在第三给药期以每剂量约10mg至约60mg的剂量施用所述免疫偶联物。44.权利要求43的方法，其中在第三给药期以每剂量约30mg的剂量施用所述免疫偶联物。45.权利要求1的方法，其进一步包括在施用所述免疫偶联物前移除膀胱肿瘤。46.权利要求45的方法，其中所述膀胱肿瘤经由经尿道切除术移除。47.权利要求1的方法，其进一步包括对所述受试者施用至少一种额外的治疗剂。48.权利要求47的方法，其中所述额外的治疗剂是化疗药物或放射治疗药物。49.权利要求48的方法，其中所述额外的治疗剂选自下组：顺铂、卡铂、紫杉醇、紫杉萜、5-氟尿嘧啶、博莱霉素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺或其任意组合。50.权利要求49的方法，其中所述额外的治疗剂与所述免疫偶联物同时施用至所述受试者。51.一种在有需要的受试者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括：经由经尿道切除术从所述受试者的膀胱移除NMIBC肿瘤，并向所述受试者施...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·哈利，G·麦克唐纳，
申请(专利权)人：维文蒂亚生物公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA