制备头孢烯化合物的中间体及其晶体制造技术

本发明专利技术公开了制备头孢烯化合物的中间体及其晶体,具体而言涉及制备头孢特咯瓒的中间体，中间体的晶体以及制备头孢特咯瓒的方法。使用固体形式(无定形和晶体)的中间体来制备硫酸头孢特咯瓒显著降低了杂质的含量，所得产物收率高、纯度好、后处理简单，更适合工业化生产。

Preparation of intermediates and crystals of cephalosporins

The present invention discloses intermediates for preparing cephem compounds and crystal, specifically relates to intermediates for the preparation of special, Zan, crystal intermediates and methods for the preparation of ultra Zan. The use of solid (amorphous and crystalline) intermediates for the preparation of cefpirome sulfate. Special Zan significantly reduced the content of impurities, the products of high yield and good purity, simple postprocessing, more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
制备头孢烯化合物的中间体及其晶体
本专利技术属于药物化学领域，涉及制备头孢烯化合物的中间体及其晶体，具体而言涉及制备头孢特咯瓒的中间体，中间体的晶体以及制备头孢特咯瓒的方法。
技术介绍
头孢特咯瓒是一种头孢菌素抗菌剂，头孢特咯瓒的抗菌活性来自其与青霉素结合蛋白相结合的作用，并抑制细菌细胞壁的生物合成，FDA批准上市的为其硫酸盐。硫酸头孢特咯瓒的化学名为5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨甲酰基]氨基}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑鎓单硫酸盐，其化学结构式如下：化合物专利申请WO2004039814公开了硫酸头孢特咯瓒的制备方法，如下所示。该路线以7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸对甲氧基苄基酯为起始原料，与4-[N-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-氨基甲酰基氨基]-1-甲基-5-三苯甲基氨基吡唑直接缩合制备中间体，然后进一步反应得到硫酸头孢特咯瓒。该路线的起始原料7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸对甲氧基苄基酯从二异丙基醚中沉淀得到。WO2016025813公开了7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸对甲氧基苄基酯的晶体。考虑到头孢特咯瓒的制备需要多个步骤且后处理复杂，仍需开发出新的更适合工业化的制备方法。
技术实现思路
一方面，本文提供了一种固体形式的式(Ⅱ’)化合物，其中，R1和R2各自独立地选自羟基保护基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自叔丁基、叔丁基二甲基硅基、4-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基或者三苯基甲基。在一些实施方案中，固体形式的式(Ⅱ’)化合物中式(Ⅱ’)化合物的重量百分含量为90％以上；在一些实施方案中，固体形式的式(Ⅱ’)化合物中式(Ⅱ’)化合物的重量百分含量为92％-96％；在一些实施方案中，固体形式的式(Ⅱ’)化合物中式(Ⅱ’)化合物的重量百分含量为97％以上。在一些实施方案中，所述的固体形式包括无定型、晶体及其混合物。在一些实施方案中，提供了含有式(Ⅱ’)化合物的晶体的结晶组合物，其中式(Ⅱ’)化合物的晶体占结晶组合物重量的50％以上，优选地为80％以上，较优选地为90％以上，更优选为95％以上。在一些实施方案中式(Ⅱ’)化合物具有如下的式(Ⅱ)的结构：在一些实施方案中，提供了无定型的式(Ⅱ)化合物。在一些实施方案中，提供了无定型的式(Ⅱ)化合物，其具有如图7所述的XRD图谱。在一些实施方案中，提供了式(Ⅱ)化合物的晶体。在一些实施方案中，所述晶体为溶剂合物；在一些实施方案中，所述的晶体为式(Ⅱ)化合物的甲苯溶剂合物；在一些实施方案中，所述晶体基本上不含有溶剂；在一些实施方案中，所述晶体基本上不含有机溶剂和水分；在一些实施方案中，所述晶体含有一定的水分。在一些实施方案中，提供了式(Ⅱ)化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为21.96处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体A使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为7.08、21.96处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体A使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为7.08、11.00、14.14、21.96处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体A使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为7.08、11.00、14.14、17.10、19.10、21.96处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体A使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为7.08、11.00、14.14、17.10、19.10、21.96、23.36、23.66、24.22、25.34处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体A使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为7.08、11.00、14.14、16.44、17.10、19.10、21.96、22.14、23.36、23.66、24.22、25.34处有衍射峰。在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体A使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，具有基本上如图1所示的XRD图谱，其具有如下特征：在一些实施方案中，提供了结晶组合物，其含有式(Ⅱ)化合物的晶体A，其中式(Ⅱ)化合物的晶体A占结晶组合物重量的50％以上，优选地为80％以上，较优选地为90％以上，更优选为95％以上。其中除晶体A外，还可包含晶体B和/或无定形物。在一些实施方案中，晶体A基本上不含水和有机溶剂。在一些实施方案中，晶体A含有一定量的甲苯。在一些实施方案中，晶体A具有图3所示的DSC图和图4所示的热重分析(TG)图。在一些实施方案中，提供了式(Ⅱ)化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为22.3处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体B使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.32、22.30处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体B使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.32、10.78、15.62、19.30、22.3处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体B使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.32、10.78、12.50、15.18、15.62、19.30、21.24、21.54、22.3处有衍射峰；在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体B使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.32、10.78、12.50、15.18、15.62、17.84、19.30、19.74、21.24、21.54、22.30处有衍射峰。在一些实施方案中，所述式(Ⅱ)化合物的晶体B使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，具有基本上如图2所示的XRD图谱，其具有如下特征：在一些实施方案中，提供了结晶组合物，其含有式(Ⅱ)化合物的晶体B，其中式(Ⅱ)化合物的晶体B占结晶组合物重量的50％以上，优选地为80％以上，较优选地为90％以上，更优选为95％以上。其中除晶体B外，还可包含晶体A和/或无定形物。在一些实施方案中，晶体B为甲苯合物；在一些实施方案中，晶体B具有图5所示的DSC图和图6所示的热重分析(TG)图。又一方面，本文提供了固体形式的式(Ⅱ’)化合物的制备方法，包括：在有机溶剂存在下，式(Ⅰ’)化合物与碘化剂反应，其中R1和R2各自独立地选自羟基保护基，所述的有机溶剂包括但本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体形式的式(Ⅱ’)化合物，其中，R1和R2各自独立地选自羟基保护基，

【技术特征摘要】
1.固体形式的式(Ⅱ’)化合物，其中，R1和R2各自独立地选自羟基保护基，2.权利要求1的式(Ⅱ’)化合物，具有如下的式(Ⅱ)的结构，3.权利要求2的式(Ⅱ’)化合物，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为21.96处有衍射峰；优选地，在7.08、21.96处有衍射峰；优选地，在7.08、11.00、14.14、21.96处有衍射峰；优选地，在7.08、11.00、14.14、17.10、19.10、21.96处有衍射峰；优选地，在7.08、11.00、14.14、17.10、19.10、21.96、23.36、23.66、24.22、25.34处有衍射峰；优选地，在7.08、11.00、14.14、16.44、17.10、19.10、21.96、22.14、23.36、23.66、24.22、25.34处有衍射峰。4.权利要求2的式(Ⅱ’)化合物，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为22.3处有衍射峰；优选地，在6.32、22.30处有衍射峰；优选地，在6.32、10.78、15.62、19.30、22.3处有衍射峰；优选地，在6.32、10.78、12.50、15.18、15.62、19.30、21.24、21.54、22.3处有衍射峰；优选地，在6.32、10.78、12.50、15.18、15.62、17.84、19.30、19.74、21.24、21.54、22.30处有衍射峰。5.权利要求2的式(Ⅱ’)化合物，为无定型的式(Ⅱ)化合物。6.式(Ⅳ’)化合物的制备方法，包括：固体形式的式(Ⅱ’)化合物与式(Ⅲ’)化合物在有机溶剂存在下反应，其中R1和R2各自独立地选自羟基保护基，R5和R6各自独立地选自氨基保护基，A-为药学上可接受的阴离子。7.权利要求6的制备方法，其中R1和R2各自独立地选自叔丁基、叔丁基二甲基硅基、4-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瑞，桑光明，张爱明，夏春光，张喜全，袁哲东，孔锐，郭晓鹏，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32