与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用新型生物标志物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及与间质上皮转化因子(MET)抑制剂有关的感受性预测用新型生物标志物及其用途，更详细地提供如下：与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物，包含免疫球蛋白超家族成员1(Immunoglobulin Superfamily member 1，NM_001555.2)基因；与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，包含用于测定上述生物标志物基因表达水平或其的蛋白质的表达水平的制剂；与间质上皮转化因子信号传递途径的调节异常相关的疾病的预防或治疗用药学组合物，包含抑制剂作为有效成分，上述抑制剂用于抑制上述生物标志物基因表达水平或上述基因的蛋白质的表达或活性；与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用试剂盒，包含上述与间质上皮转化因子信号传递途径的调节异常相关的疾病的预防或治疗用药学组合物；以及与间质上皮转化因子抑制剂相关的感受性预测方法。根据本发明专利技术，本发明专利技术与胃癌或肺癌中的间质上皮转化因子抑制制剂相关的感受性预测效果优秀，因此本发明专利技术能够有用地利用于胃癌或肺癌治疗。

Novel biomarkers and their uses associated with interstitial epithelial transformation factor inhibitors

The present invention relates to mesenchymal epithelial transition factor (MET) with novel biomarkers and uses prediction inhibitor related feelings, and provide more detail as follows: mesenchymal epithelial transition factor inhibitor related feelings predicted by biomarkers, including immunoglobulin superfamily member 1 (Immunoglobulin Superfamily member 1, NM_001555.2) and predicted gene; composition of epithelium transformed into inhibitors related, for the determination of the biomarkers include gene expression or protein expression levels of agents; pharmaceutical compositions with the prevention or treatment of mesenchymal epithelial transition factor signaling pathway regulating the abnormal related diseases. Contains inhibitor as the active ingredient, the inhibitors to restrain the biomarker gene expression level of the gene or protein The expression or activity; and mesenchymal epithelial transition factor inhibitor associated with susceptibility kit includes the prediction, prevention or treatment with mesenchymal epithelial transition factor signaling pathway regulating the abnormal diseases associated with pharmaceutical compositions; and mesenchymal epithelial transition susceptibility inhibitor related prediction method. According to the invention, the invention has excellent prediction effect in relation to the epithelial mesenchymal transition factor inhibiting preparation in gastric cancer or lung cancer, so the invention can be used for the treatment of gastric cancer or lung cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用新型生物标志物及其用途
本专利技术通过韩国保健福祉部的支援下的课题编号1420030实现，上述课题的研究管理专门机关为癌症征服推进研究开发事业团，研究事业名称为“癌症征服推进研究开发事业”，研究课题名称为“在大肠癌患者中克服西妥昔单抗(cetuximab)抵抗性的新型治疗法开发及生物标志物发掘”，主管机关为首尔峨山医院，研究期间为2014.05.01～2017.04.30。本专利技术通过韩国保健福祉部的支援下的课题编号HI06C0868实现，上述课题的研究管理专门机关为韩国保健产业振兴源，韩国保健产业振兴源，研究事业名称为“先导型特性化研究事业”，研究课题名称为”将受体酪氨酸激酶(RTK，ReceptorTyrosineKinase)作为靶的革新抗癌剂开发”，主管机关为首尔峨山医院先导型癌症研究事业团，研究期间为2011.12.01～2016.11.30。本专利技术涉及与间质上皮转化因子(MET)抑制剂有关的感受性预测用新型生物标志物及其用途。
技术介绍
通常，当在抗癌疗法中给药抗癌剂时的生物体的反应性大大地依赖于成为药剂的靶的癌细胞的与该药剂有关的感受性。这种癌细胞的与药剂有关的感受性根据癌细胞大不同。这种感受性的差异源于该药剂的靶分子或与此相关的因子的量或质的差异或药剂耐性的获得等。将这种背景作为根据，在成为靶的癌细胞对药剂呈现感受性的情况下，若可确认特异性地呈现的癌细胞的遗传性变化，则在早期可实现药剂的效果判定、治疗法的确立、新的治疗法的选择等，从而非常有利。并且，若治疗之前，在通过生物体组织片等取得的癌组织中，通过通常的方法分离癌细胞后，进行药剂处理，来根据上述变化测定该癌细胞是否具有药剂感受性，则可预先预测基于该药剂的治疗是否有效，因此在临床上非常有效。即，这种抗癌剂与耐性和毒性相关个体差异大，在相同的患者中，还在约半数以上中存在呈现耐性的问题，因此利用适合的治疗反应性标志物的筛选可导致抗癌剂治疗的划时代进步。对此，近来，持续地活跃展开与基于特定基因的个别抗癌剂的治疗反应性相关的研究。但是，当前，由于与特定药剂有关的生物体反应有关要素的复合作用、治疗剂及给药方式的多样性及难以确保广泛的试样，从而还非凡的成果微弱。另一方面，进行细胞调节的主要机制中之一为在细胞内依次调节生物化学途径，来传递细胞外的信号。蛋白质磷酸化是指从分子到分子通过传递细胞内信号，来最终谋求细胞反应的一个过程。这些信号传递连续步骤如不仅在多个蛋白激酶下明确地呈现，而且在磷酸分解酶的存在下明确呈现，得到高度调节把那个往往重复。磷酸化是在细胞内相当遍及的过程，并且细胞的表现型根据这种途径的活性度大大地受到影响，因此，当前认为大多数疾病的状态和/或疾病源于在激酶连续步骤的分子成分中的非正常激活或功能性突变(Weinstein-Oppenheimeretal.Pharma.&.Therap.,2000,88,229-279).其中，间质上皮转化因子(间质表皮转化因子(c-MET))作为存在于细胞表面的大靶的受体受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosineKinase；RTK)，在种类多的癌症中进行过表达，尤其，存在间质上皮转化因子的过表达的患者而言，大部分情况下癌症的治疗预后不好。癌症中的这种间质上皮转化因子信号传递能够以两种方法得到激活：(i)间质上皮转化因子激活而言，与作为其配体的肝细胞生长因子(HepatocyteGrowthFactor；HGF)相结合，来促进细胞内信号传递的肝细胞生长因子-依赖性机制或者(ii)如间质上皮转化因子基因的扩增或间质上皮转化因子基因的突变等通过肝细胞生长因子-非依赖性机制进行介导。但是，通常将间质上皮转化因子作为靶进行开发的大部分的抑制剂将焦点对准于基于肝细胞生长因子-依赖性机制的间质上皮转化因子激活来进行，当前，未众所周知利用与疾病有关的生物标志物的治疗法，如利用肝细胞生长因子-非依赖性机制介导的间质上皮转化因子激活导致的癌症等。
技术实现思路
技术问题在这种状况下，本专利技术人为了开发在由肝细胞生长因子-非依赖性机制介导的间质上皮转化因子激活导致的癌症中，可预测与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性的生物标志物，锐意努力。其结果，作为预测在胃癌及肺癌中的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性的生物标志物，对免疫球蛋白超家族成员1及间质上皮转化因子基因和/或蛋白质的表达形态进行分析，确认当在胃癌及肺癌细胞株中，抑制免疫球蛋白超家族成员1及间质上皮转化因子基因时，显著地减少癌细胞的生存率、转移性及移动性，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物。并且，本专利技术的再一目的在于，提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物。并且，本专利技术的另一目的在于，提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用试剂盒。并且，本专利技术的还一目的在于，提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性增进剂。并且，本专利技术的又一目的在于，提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测方法。并且，本专利技术的又一目的在于，提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性增进方法。并且，本专利技术的又一目的在于，提供与间质上皮转化因子信号传递途径的调节异常相关的疾病的预防或治疗用药学组合物。解决问题的方案以下，对本专利技术进行详细说明。根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物，包含免疫球蛋白超家族成员1(IGSF1，ImmunoglobulinSuperfamilymember1，NM_001555.2)。本专利技术的最大的特征在于，将作为免疫球蛋白超家族成员1基因及其的产物的蛋白质利用为生物标志物，来预测与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性。本专利技术的生物标志物可成为与作为间质上皮转化因子抑制剂的抗癌剂有关的感受性的指标，作为与抗癌剂有关的感受性标志物的准确性及可靠度也卓越，因此可利用于癌症的发生、发展和/或转移的治疗。在本说明书中所使用的术语“感受性”是指对各个的患者的癌症特定药物是否呈现效果。例如，上述特定药物主要是抗癌剂，在这些抗癌剂中，存在根据癌症的种类呈现效果和不呈现效果的情况。并且，众所周知，即使是认定为有效的癌症，也根据各个患者存在呈现效果的情况和不呈现效果的情况。将如上所述的对各个患者的癌症是否呈现抗癌剂效果称为抗癌剂感受性。因此，根据本专利技术，若可预测在治疗开始之前可期待效果的患者(反应者)和无法期待效果的患者(无反应者)，则可实现有效性和稳定性高的化学疗法。在本专利技术中所使用的术语“预测”使用于指称在本专利技术中的对象患者针对于药物或药物套件可有利地或不利地进行反应的可能性。在一实时方案中，预测与这种反应的程度相关。例如，预测涉及患者处置后，例如，在特定的治疗剂的处置和/或原发性肿瘤的手术去除和/或特定期间的化学疗法后无癌症的复发是否生存和/或那种概率。作为本专利技术的预测，选择与大肠癌患者相关的最适当的治疗方式，从而在确定治疗中，临床上可使用。本专利技术的预测是在患者的治疗处置，例如，指定的治疗性处置中有用的工具，上述指定的治疗性处置为例如，对指定的治疗剂或组合物的给药、手术性介入、化学疗法等是否有利地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物，其特征在于，包含免疫球蛋白超家族成员1基因。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.29 KR 10-2014-00966361.一种与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物，其特征在于，包含免疫球蛋白超家族成员1基因。2.根据权利要求1所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物，其特征在于，上述间质上皮转化因子以肝细胞生长因子-非依赖性得到激活。3.根据权利要求2所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用生物标志物，其特征在于，上述激活借助免疫球蛋白超家族成员1及间质上皮转化因子的共同表达诱导间质上皮转化因子磷酸化。4.一种与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，包含用于测定免疫球蛋白超家族成员1基因的表达水平或其的蛋白质的表达水平的制剂。5.根据权利要求4所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，上述间质上皮转化因子以肝细胞生长因子-非依赖性得到激活。6.根据权利要求5所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，上述激活借助免疫球蛋白超家族成员1及间质上皮转化因子的共同表达诱导间质上皮转化因子磷酸化。7.根据权利要求4所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，上述间质上皮转化因子抑制剂为与选自由促肾上腺皮质激素生成肿瘤、急性淋巴细胞白血病或成淋巴细胞白血病、急性或慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤、子宫内膜症、食道癌、膀胱癌、尤因肉瘤、舌癌、霍普金斯淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、大肠癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌、睾丸癌、肾母细胞瘤及绒膜上皮癌组成的组中的一种以上有关的治疗剂。8.根据权利要求7所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，上述间质上皮转化因子抑制剂为选自由抗-间质上皮转化因子抗体、诱导间质上皮转化因子受体、间质上皮转化因子肽拮抗剂、显性阴性间质上皮转化因子突变、间质上皮转化因子特异性反义寡核苷酸、核酶及选择性小分子间质上皮转化因子激酶抑制剂组成的组中的一种以上。9.根据权利要求4所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，用于测定上述基因表达水平的制剂包含与上述基因的信使核糖核酸进行特异性结合的反义寡核苷酸、一对引物或探针。10.根据权利要求4所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组合物，其特征在于，用于测定上述蛋白质的表达水平的制剂包含与上述蛋白质进行特异性结合的抗体、肽或核苷酸。11.一种与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用试剂盒，其特征在于，包含权利要求4至10中任一项所述的与间质上皮转化因子抑制剂有关的感受性预测用组...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈东勋，弘承祐，文哉喜，申在植，金承美，李大熙，李银英，李璱，
申请(专利权)人：财团法人峨山社会福祉财团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR