布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的溶剂化形式制造技术

本文描述了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的溶剂化物，包括其结晶型和医药学上可接受的盐。还公开了包括溶剂化物的医药组合物，以及使用单独或与其它治疗剂组合的溶剂化物治疗自体免疫疾病或病状、异种免疫疾病或病状、癌症(包括淋巴瘤)和发炎疾病或病状的方法。

Solvation form of Bruton's tyrosine kinase inhibitors

This paper describes Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor 1 ((R) 3 (4 amino 3 (4 phenoxy phenyl) 1H pyrazolo [3,4 pyrimidine d] 1 base) 1 piperidine based) solvate C 2 ene 1 ketones, including its crystalline medicine and pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutical compositions including solvates are also disclosed, as well as methods for treating autoimmune diseases or diseases, heterogeneous immune diseases or diseases, cancer (including lymphoma) and inflammatory diseases or diseases by solvation compounds alone or with other therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的溶剂化形式相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月27日提交的美国临时申请第62/139,594号的权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。
本文描述了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂化物，包括其结晶型和医药学上可接受的盐，以及包括Btk抑制剂的医药组合物，和使用Btk抑制剂治疗因抑制Btk活性而受益的疾病或病状的方法。
技术介绍
非受体酪氨酸激酶的Tec家族成员布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)是在除了T淋巴细胞和天然杀手细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应关联的B细胞信号传导路径中起着必不可少的作用。Btk是B细胞发育、活化、信号传导及存活的关键调节因子。另外，Btk在多种其他细胞信号传导路径中起作用，例如铎样受体(Tolllikereceptor，TLR)和细胞介素受体介导巨噬细胞产生TNF-α、肥大细胞中的IgE受体(FcεRI)信号传导、B谱系淋巴细胞中的Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制，及胶原蛋白刺激的血小板凝集。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮还以其IUPAC名称1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶-1-基}2-丙烯-1-酮为人所知，且已指定USAN名称为依鲁替尼(ibrutinib)。针对依鲁替尼所指定的各种名称在本文中可互换地使用。
技术实现思路
本文中描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(包括医药学上可接受的多晶型物和无定形相)的溶剂化物，以及其使用方法。还描述了溶剂化Btk抑制剂(包括医药学上可接受的多晶型物和无定形相)的医药上可接受的盐，以及其使用方法。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮以及其医药学上可接受的盐用于制造供治疗与Btk活性相关的疾病或病状的药剂。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是不可逆的Btk抑制剂。本文中还描述了用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的结晶、溶剂化形式的方法。另外描述了包括溶剂化Btk抑制剂的医药组合物和使用溶剂化Btk抑制剂治疗疾病或病状(包括其中Btk的不可逆抑制对患有疾病或病状的哺乳动物产生治疗益处的疾病或病状)的方法。一个方面是1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂化物。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用丁腈、1,2-二甲氧基乙烷、六氟苯、苯乙酮、氯苯、二甲基乙酰胺、乙酸苯甲酯或1,1,2-三氯乙烷或其组合发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用丁腈发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用1,2-二甲氧基乙烷发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用六氟苯发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用苯乙酮发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用氯苯发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用二甲基乙酰胺发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用乙酸苯甲酯发生溶剂化。一个实施例是溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用1,1,2-三氯乙烷发生溶剂化。在另一个实施例中，溶剂化物是无水的。在另一个实施例中，溶剂化物是结晶的。在又另一个实施例中，溶剂化物是无定形的。在一个方面中，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的双丁腈溶剂化物。在一个方面中，本文描述了1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的丁腈溶剂化物的结晶型(形式1)，所述结晶型具有以下特性中的至少一种：(a)与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有位于5.5±0.1°2θ、10.9±0.1°2θ、13.6±0.1°2θ、14.8±0.1°2θ、17.3±0.1°2θ、18.7±0.1°2θ、20.0±0.1°2θ和21.8±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(c)与图2中所示基本上相同的DSC温谱图；(d)在约100-125℃之间具有吸热事件的DSC温谱图；(e)与图2中所示基本上相同的热解重量分析(TGA)温谱图；或(f)其组合。在一些实施例中，化合物1的丁腈溶剂化物的结晶型(形式1)具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在一些实施例中，化合物1的丁腈溶剂化物的结晶型(形式1)具有特征峰位于5.5±0.1°2θ、10.9±0.1°2θ、13.6±0.1°2θ、14.8±0.1°2θ、17.3±0.1°2θ、18.7±0.1°2θ、20.0±0.1°2θ和21.8±0.1°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在一些实施例中，化合物1的丁腈溶剂化物的结晶型(形式1)具有与图2中所示基本上相同的DSC温谱图。在一些实施例中，化合物1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮溶剂化物，其中1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮用丁腈、1,2‑二甲氧基乙烷、六氟苯、苯乙酮、氯苯、二甲基乙酰胺、乙酸苯甲酯或1,1,2‑三氯乙烷或其混合物发生溶剂化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.27 US 62/139,5941.一种1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶剂化物，其中1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮用丁腈、1,2-二甲氧基乙烷、六氟苯、苯乙酮、氯苯、二甲基乙酰胺、乙酸苯甲酯或1,1,2-三氯乙烷或其混合物发生溶剂化。2.根据权利要求1所述的溶剂化物，其呈结晶型。3.一种1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的丁腈溶剂化物的结晶型(形式1)，所述结晶型具有以下特性中的至少一种：(a)与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有位于5.5±0.1°2θ、10.9±0.1°2θ、13.6±0.1°2θ、14.8±0.1°2θ、17.3±0.1°2θ、18.7±0.1°2θ、20.0±0.1°2θ和21.8±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(c)与图2中所示基本上相同的DSC温谱图；(d)在约100-125℃之间具有吸热事件的DSC温谱图；(e)与图2中所示基本上相同的热解重量分析(TGA)温谱图；或(f)其组合。4.根据权利要求3所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。5.根据权利要求3所述的结晶型，其中所述结晶型具有特征峰位于5.5±0.1°2θ、10.9±0.1°2θ、13.6±0.1°2θ、14.8±0.1°2θ、17.3±0.1°2θ、18.7±0.1°2θ、20.0±0.1°2θ和21.8±0.1°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图案。6.根据权利要求3所述的结晶型，其中所述DSC温谱图具有约100-125℃之间的吸热事件。7.根据权利要求3所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图2中所示基本上相同的DSC温谱图。8.根据权利要求3所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图2中所示基本上相同的TGA温谱图。9.根据权利要求3所述的结晶型，其中所述结晶型的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。10.一种1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物的结晶型(形式2)，所述结晶型具有以下特性中的至少一种：(a)与图3所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有位于6.8±0.1°2θ、13.4±0.1°2θ、17.6±0.1°2θ、18.2±0.1°2θ、20.2±0.1°2θ、21.2±0.1°2θ和22.2±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(c)在40℃和75％RH下储存7天后，具有基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(d)与图4中所示基本上相同的DSC温谱图；(e)吸热线始于约89℃且在约101℃达到峰值的DSC温谱图；(f)与图4中所示基本上相同的热解重量分析(TGA)温谱图；或(g)其组合。11.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图3所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。12.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述结晶型具有位于6.8±0.1°2θ、13.4±0.1°2θ、17.6±0.1°2θ、18.2±0.1°2θ、20.2±0.1°2θ、21.2±0.1°2θ和22.2±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案。13.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述结晶型在40℃和75％RH储存7天后，具有基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。14.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述DSC温谱图具有始于约89℃且在约101℃达到峰值的吸热线。15.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图4中所示基本上相同的DSC温谱图。16.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图4中所示基本上相同的TGA温谱图。17.根据权利要求10所述的结晶型，其中所述结晶型的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)。18.一种1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的六氟苯溶剂化物的结晶型(形式3)，所述结晶型具有以下特性中的至少一种：(a)与图5所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有位于5.4±0.1°2θ、14.0±0.1°2θ、16.1±0.1°2θ、18.6±0.1°2θ、19.3±0.1°2θ、22.4±0.1°2θ和23.6±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(c)与图6中所示基本上相同的DSC温谱图；(d)吸热线始于约51℃的DSC温谱图；或(e)其组合。19.根据权利要求18所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图5所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。20.根据权利要求18所述的结晶型，其中所述结晶型具有特征峰位于5.4±0.1°2θ、14.0±0.1°2θ、16.1±0.1°2θ、18.6±0.1°2θ、19.3±0.1°2θ、22.4±0.1°2θ和23.6±0.1°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图案。21.根据权利要求18所述的结晶型，其中所述DSC温谱图具有始于约51℃的吸热线。22.根据权利要求18所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图6中所示基本上相同的DSC温谱图。23.根据权利要求18所述的结晶型，其中所述结晶型的特征为具有特性(a)、(b)、(c)和(d)。24.一种1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的六氟苯溶剂化物的结晶型(形式4)，所述结晶型具有以下特性中的至少一种：(a)与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有位于12.6±0.1°2θ、15.4±0.1°2θ、17.7±0.1°2θ、24.9±0.1°2θ、25.4±0.1°2θ和26.9±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(c)与图8中所示基本上相同的DSC温谱图；(d)吸热线始于约84℃且在约100℃达到峰值的DSC温谱图；(e)与图8中所示基本上相同的热解重量分析(TGA)温谱图；或(f)其组合。25.根据权利要求24所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。26.根据权利要求24所述的结晶型，其中所述结晶型具有特征峰位于12.6±0.1°2θ、15.4±0.1°2θ、17.7±0.1°2θ、24.9±0.1°2θ、25.4±0.1°2θ和26.9±0.1°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图案。27.根据权利要求24所述的结晶型，其中所述DSC温谱图具有始于约84℃且在约100℃达到峰值的吸热线。28.根据权利要求24所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图8中所示基本上相同的DSC温谱图。29.根据权利要求24所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图8中所示基本上相同的TGA温谱图。30.根据权利要求24所述的结晶型，其中所述结晶型的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。31.一种1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的苯乙酮溶剂化物的结晶型(形式5)，所述结晶型具有以下特性中的至少一种：(a)与图9所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有位于7.6±0.1°2θ、8.8±0.1°2θ、15.2±0.1°2θ、17.6±0.1°2θ、18.9±0.1°2θ、19.5±0.1°2θ、20.4±0.1°2θ、21.0±0.1°2θ、21.3±0.1°2θ、21.8±0.1°2θ、24.3±0.1°2θ和24.8±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(c)与图10中所示基本上相同的DSC温谱图；(d)吸热线始于约89℃且在约96℃达到峰值的DSC温谱图；(e)与图10中所示基本上相同的热解重量分析(TGA)温谱图；(f)在约100(2)K温度下约等于以下的单位晶胞参数：或(g)其组合。32.根据权利要求31所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图9所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案。33.根据权利要求31所述的结晶型，其中所述结晶型具有位于7.6±0.1°2θ、8.8±0.1°2θ、15.2±0.1°2θ、17.6±0.1°2θ、18.9±0.1°2θ、19.5±0.1°2θ、20.4±0.1°2θ、21.0±0.1°2θ、21.3±0.1°2θ、21.8±0.1°2θ、24.3±0.1°2θ和24.8±0.1°2θ的特征峰中的至少两个、四个、六个或全部的X射线粉末衍射(XRPD)图案。34.根据权利要求31所述的结晶型，其中所述DSC温谱图具有始于约89℃且在约96℃达到峰值的吸热线。35.根据权利要求31所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图10中所示基本上相同的DSC温谱图。36.根据权利要求31所述的结晶型，其中所述结晶型具有与图10中所示基本上相同的TGA温谱图。37.根据权利要求31所述的结晶型，其中在约100(2)K的温度下，单位晶胞参数约等于...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾瑞克·戈德曼，M·S·史密斯，蒂埃里·伯诺德，阿尔贝托·穆诺兹加西亚，克里斯多佛·彼得·沃洛，
申请(专利权)人：药品循环有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US