治疗脑肿瘤的方法技术

本申请公开了通过施用普那布林治疗脑肿瘤的方法。一些实施方案涉及通过施用普那布林治疗多形性胶质母细胞瘤。

Methods for the treatment of brain tumors

The application disclosed a method for the treatment of brain tumors by using F Bernard Brin. Some of the implementation schemes involve the treatment of polymorphous glioblastoma through the application of F Bernard Brin.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗脑肿瘤的方法通过引用并入任何优先权申请本申请要求于2015年3月6日提交的美国临时申请第62/129623号和2015年11月2日提交的美国临时申请第62/249807号的权益，将其公开内容通过引用整体并入本文。
技术介绍

本专利技术涉及化学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及使用普那布林(Plinabulin)治疗脑肿瘤的方法。相关领域的描述脑和神经系统的癌症是最难治疗的。患有这些癌症的患者的预后取决于肿瘤的类型和位置以及其发育阶段。对于许多类型的脑癌而言，症状发作后的平均预期寿命可能为数月或一两年。治疗主要由手术切除和放射疗法组成。也使用化学疗法，但合适化疗剂的范围有限，这可能是因为大多数治疗剂不能充分穿透血脑屏障以治疗脑肿瘤。使用已知的化学疗法以及手术和放射很少将存活延长至远超过通过单独的手术放射产生的存活。因此，对于脑肿瘤而言，需要改进的治疗选择，并且这种状况具有极度未满足的医疗需求。多形性胶质母细胞瘤(GBM)为最常见的成人原发性脑肿瘤，因其致命性和对当前治疗方法缺少响应而闻名。对于患有GBM的患者而言，近年来治疗选择没有实质性改善，并且存活前景存在最低限度的改善。对于GBM，症状发作后的平均预期寿命为大约6-12个月。另外，没有获得批准用于治疗转移性脑肿瘤的药物，所述转移性脑肿瘤在症状发作后具有4-6个月的平均预期寿命。因此，迫切需要改善对脑部癌症的治疗。专利技术概述一些实施方案涉及治疗脑肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及抑制脑肿瘤细胞增殖的方法，其包括使脑肿瘤细胞与普那布林接触。一些实施方案涉及诱导脑肿瘤细胞凋亡的方法，其包括使脑肿瘤细胞与普那布林接触。一些实施方案涉及抑制脑肿瘤进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的普那布林。附图简述图1a-1d显示模拟人类病理学的胶质母细胞瘤(GBM)的原神经遗传工程化鼠模型(GEMM)。图1a显示表现瘤周水肿的人GBM的T2MRI图像；图1b显示表现瘤周水肿的小鼠GBM的T2MRI图像；图1c显示示出标志性假栅栏状坏死和微血管增生的GBM的H&E染色的人显微照片图像；图1d显示示出标志性假栅栏状坏死和微血管增生的GBM的H&E染色的小鼠显微照片图像。图2A和2B显示T2加权的MRI图像。图2A显示用媒介物、替莫唑胺(temozolomide)或分级放射处理的患有PDGF诱导的胶质瘤的小鼠中的肿瘤大小；以及图2B显示用媒介物、替莫唑胺或分级放射处理的患有PDGF诱导的胶质瘤的小鼠的存活。图3显示用对照和普那布林治疗的具有胶质母细胞瘤肿瘤的小鼠的存活率。图4显示用普那布林、替莫唑胺和放射的组合以及替莫唑胺和放射的组合治疗的患有由KRAS突变的表达为特征的PDGF诱导的胶质瘤的小鼠的存活率。优选实施方案详述普那布林，即(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物Phenylahistin的合成类似物。可以根据美国专利第7,064,201号和第7,919,497号(将其通过引用整体并入本文)中详细描述的方法和步骤容易地制备普那布林。一些实施方案涉及使用普那布林治疗脑癌，包括但不限于转移性脑肿瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜细胞瘤和混合的胶质瘤。一些实施方案涉及使用普那布林抑制脑肿瘤细胞的增殖。一些实施方案涉及使用普那布林诱导脑肿瘤细胞的凋亡。一些实施方案涉及使用普那布林抑制脑肿瘤的进展。一些实施方案涉及使用普那布林与另外的治疗剂或放射的组合来抑制脑肿瘤的进展。定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其它出版物均通过引用整体并入本文。如果本文中有一个术语的多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。如本文所用，“受试者”意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟(如鸡)，以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，其具体包括但不限于：灵长类动物(包括类人猿(黑猩猩、猿、猴)和人)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指治疗剂的量，其在一定程度上有效地缓解或降低疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性，并且包括治愈疾病或病况。如本文所用，“治疗”(treat/treatment/treating)是指向受试者施用化合物或药物组合物以用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状但是易患或以其它方式具有特定疾病或病况风险的受试者，从而该治疗降低患者将来发展疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经罹患疾病或病况的受试者进行治疗。术语“药学可接受的盐”是指这样的盐，其保留了化合物的生物学效应和性质，并且不是生物学上或在其它方面中不期望用于药物的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药学可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也可以使用无机碱和有机碱形成药学可接受的盐。可以衍生出盐的无机碱包括，例如含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选为铵、钾、钠、钙和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致来自化合物的不稳定氢的丢失以提供包括无机阳离子，如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+等的盐形式。可以衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然产生的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐为本领域已知的，如1987年9月11日公开的Johnston等人的WO87/05297中所述(通过引用整体并入本文)。在一些实施方案中，组合物还可以包含一种或多种药学可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药学可接受的稀释剂可以包括(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)。在一些实施方案中，药学可接受的稀释剂可以包括丙二醇。在一些实施方案中，药学可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇。在一些实施方案中，药学可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇，其中基于稀释剂的总重量，kolliphor为按重量计约40％，并且丙二醇为按重量计约60％。在一些实施方案中，组合物还可以包含一种或多种其它的药学可接受的赋形剂。可以使用标准的药物制剂技术，如Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,LippincottWilliams&Wilkins(2005)中公开的那些技术(将其通过引用整体并入本文)以制备本文所述的药物组合物。因此，一些实施方案包括药本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗脑肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的普那布林。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.06 US 62/129,623;2015.11.02 US 62/249,8071.治疗脑肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的普那布林。2.如权利要求1所述的方法，其中所述脑肿瘤为转移性脑肿瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜细胞瘤或其组合。3.如权利要求2所述的方法，其中所述脑肿瘤为多形性胶质母细胞瘤。4.如权利要求2所述的方法，其中所述脑肿瘤为转移性脑肿瘤。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包括施用另外的治疗剂。6.如权利要求5...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岚，
申请(专利权)人：万春药业公司，
类型：发明
国别省市：美国,US