治疗方法技术

本发明专利技术涉及使用强心剂5‑(吡啶基)‑2(1H)‑吡啶酮化合物的缓释制剂治疗患有射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的个体的方法。

therapeutic method

The present invention relates to the use of the arm (5 pyridyl) 2 (1H) pyridone compound sustained-release preparation treatment with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) of the individual.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗方法本申请要求于2014年12月22日提交的第2014905194号澳大利亚临时专利申请的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及使用强心剂5-(吡啶基)-2(1H)-吡啶酮化合物的缓释制剂治疗患有射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的个体的方法。
技术介绍
本说明书中提及的出版物的书目详细信息按字母顺序收集在说明书结尾处。本说明书中对任何先前出版物(或从其获得的信息)或任何已知事项的引用不是也不应被视为确认或承认或以任何形式暗示该先前出版物(或从其获得的信息)或已知事物构成本说明书所涉及的领域的公知常识的一部分。心力衰竭(HF)是通过心脏不能充分泵送以处理其静脉回流和/或输送足够输出量以满足身体代谢需求广泛定义的复杂疾病状态。严重的心力衰竭为越来越常见的、危及生命的心血管疾病，其特征为显著的残疾、频繁的住院治疗和高死亡率。HF在老年人(高达人口的10％)中越来越普遍，其已经成为65岁以上人群住院治疗的最常见的原因。HF是住院治疗的主要原因或因素，因此正在成为医疗支出的重要贡献者。HF的具体临床表现由心力衰竭的根本原因决定。术语心力衰竭(HF)概括地指心脏性能不能递送足够的血液以满足代谢需求(例如在体力活动期间或严重情况下在休息时)或适应静脉回流的病理生理学障碍。然后可以应用一系列进一步的亚分类，然而在最常见的临床范例中，根据心脏的输出量减少导致容易疲劳和器官功能障碍(例如肾)的症状以及与肺部充血(引起呼吸困难)或外周充血(导致下肢和腹部肿胀)相关的症状来考虑HF。HF是最常见的慢性心血管疾病。在美国，约有5,000,000名患者患有心力衰竭，其中高达15-20％的患者患有最严重的形式。在老年人中尤其普遍(占70岁以上的一般人口的高达10％)，其已成为65岁以上人群住院治疗的最常见的原因。复发住院治疗频繁，25％的患者在出院后一个月内重新入院，大于50％的患者将在6个月内重新入院。美国HF入院的平均成本大于20,000美元，平均住院时间为四至五天。许多患有HF的患者具有左心室(LV)心肌功能受损。然而，HF可能与各种LV功能障碍有关。这些患者的范围从具有正常LV尺寸和射血分数保留的患者到具有LV严重扩张和/或显著降低的射血分数的患者(Yancy等)。由于患者人口统计、共病状态(comorbidcondition)、预后和对治疗的反应，射血分数(EF)被认为是心力衰竭患者的重要分类，通常基于EF来选择临床试验患者(Yancy等)。射血分数(EF)下降的HF(HFrEF)具有≤40％的EF。随机对照治疗试验主要针对HFrEF患者，到目前为止仅对这些患者才有有效的疗法(Yancyetal)。射血分数保留的HF(HFpEF)是指EF>40％的患者，具有40-49％的EF的患者被认为是临界HFpEF。已经提出了几个标准来定义或诊断HFpEF，其包括：i.HF的临床体征和症状；ii.保留或正常的LVEF证据；和iii.可通过多普勒超声心动图或心脏导管检查确定的LV舒张功能障碍的证据。目前，与HFrEF相比，HFpEF没有有效的疗法(Yancy等人、Loffredo等)。对于需要住院治疗的晚期HFrEF患者，通常使用正性肌力剂(positiveinotropes)如静脉注射多巴酚丁胺和米力农(Milrinone)来刺激心脏收缩。最近开发了用于治疗这种患者的口服控释制剂(WO2013/023250)。此外，美国心脏协会治疗HFrEF的指南最近已经倡导对“无选择”患者(即不适合心脏移植或人造心脏移植的患者)使用长效强心剂。已经提出了许多用于HFpEF的疗法(Kamajda和Lam，Sharma和Kass)，包括β-阻滞剂和钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂和地高辛，每种治疗几乎没有或没有结论性的益处。最近一项关于螺内酯(醛固酮受体阻断剂)的研究(Edelmann等)改善了左室舒张功能，但并没有影响HFpEF患者的最大运动能力、患者症状或生活质量。另一项最近关于磷酸二酯酶(phosphosiesterase)-5抑制剂西地那非(RELAX研究)的研究并没有改善HFpEF患者运动能力或临床状态(Redfield等)。关于雷诺嗪(晚钠电流的选择性抑制剂)的临床试验也未导致HFpEF患者的超声心动图参数变化或运动能力的变化(Komajda和Lam)。一些新的方法在临床前或早期临床研究中已经产生了有前途的作用，包括脑啡肽酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和晚期糖基化终产物，但尚未得到充分研究。在HFpEF患者中没有研究过肌力剂(inotropes)，因为通常认为收缩功能是正常的或仅轻度降低。因此，基于现有文献，那些治疗心力衰竭患者的人不会推荐使用诸如米力农的药物治疗HFpEF患者。需要改善HFpEF的一种或多种临床症状的治疗方法。
技术实现思路
本专利技术至少部分地由以下发现预测：控释米力农有效改善HFpEF患者的临床症状。在本专利技术的第一方面，提供了一种治疗患有射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的患者的方法，其包括向患者施用式(I)的5-(吡啶基)-2(1H)-吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐的缓释制剂：其中，R1是氢、-C1-C6烷基或-C1-C6烷基-OH；R2是-C1-C6烷基；R3是氢、-NH2、-CN、-C(O)NH2、卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(COC1-C6烷基)、-CO2H或-CO2C1-C6烷基；和PY是任选被一个或两个C1-C6烷基取代的4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基；其中所述制剂允许以实现有效缓解HFpEF症状的稳态血浆水平的量递送式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的递送在0.1μg/kg体重/分钟至20μg/kg体重/分钟的范围内。另一方面，本专利技术还提供了用于治疗射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的式(I)的5-(吡啶基)-2(1H)-吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐的缓释制剂：其中，R1是氢、-C1-C6烷基或-C1-C6烷基-OH；R2是-C1-C6烷基；R3是氢、-NH2、-CN、-C(O)NH2、卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(COC1-C6烷基)、-CO2H或-CO2C1-C6烷基；和PY是任选被一个或两个C1-C6烷基取代的4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基；其中所述制剂允许以实现有效缓解HFpEF症状的稳态血浆水平的量递送式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的递送在0.1μg/kg体重/分钟至20μg/kg体重/分钟的范围内。在另一方面，本专利技术还提供式(I)的5-(吡啶基)-2(1H)-吡啶酮化合物的缓释制剂在制备用于治疗射血分数保留的心力衰竭(HfpEF)的药物中的用途：其中，R1是氢、-C1-C6烷基或-C1-C6烷基-OH；R2是-C1-C6烷基；R3是氢、-NH2、-CN、-C(O)NH2、卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(COC1-C6烷基)、-CO2H或-CO2C1-C6烷基；和PY是任选被一个或两个C1-C6烷基取代的4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基；其中所述制剂允许以实现有效缓解HFpEF症状的稳态血浆水平的量递送本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的患者的方法，其包括向患者施用式(I)的5‑(吡啶基)‑2(1H)‑吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐的缓释制剂：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.22 AU 20149051941.治疗患有射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的患者的方法，其包括向患者施用式(I)的5-(吡啶基)-2(1H)-吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐的缓释制剂：其中R1为氢、-C1-C6烷基或-C1-C6烷基-OH；R2为-C1-C6烷基；R3为氢、-NH2、-CN、-C(O)NH2、卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(COC1-C6烷基)、-CO2H或-CO2C1-C6烷基；和PY为任选被一个或两个C1-C6烷基取代的4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基；其中所述制剂允许以实现有效缓解HFpEF症状的稳态血浆水平的量递送式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的递送在0.1μg/kg体重/分钟至20μg/kg体重/分钟的范围内。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓释制剂为静脉输注。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓释制剂为口服控释制剂。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述施用实现了100-400ng/mL范围内的式(I)的化合物的血浆浓度。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述口服控释制剂包括：i)芯，所述芯包含式(I)的化合物和一种或多种聚合物和一种或多种赋形剂；和ii)缓释包衣。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述制剂包括式(I)的化合物、粘度为80,000-120,000cps的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素、粘度为约50cps的羟丙基甲基纤维素、和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素(80,000-120,000)与羟丙基甲基纤维素(约50cps)的比例为2:1-1:2，式(I)的化合物与总的羟丙基甲基纤维素或与羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的比例为1:2-1:6。7.根据权利要求6所述的方法，其中羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素(80,000-120,000)与羟丙基甲基纤维素(50cps)的比例为约1:1。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中式(I)的化合物与总的羟丙基甲基纤维素或与羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的比例为约1:3。9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为粘合剂或润滑剂或其混合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述粘合剂为微晶纤维素。11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物以所述芯的10-30％w/w的量存在。12.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素(80,000-120,000)以所述芯的20-40％w/w的量存在。13.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素(约50cps)以所述芯的20-40％w/w的量存在。14.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述粘合剂以所述芯的16-30％w/w的量存在。15.根据权利要求5的方法，其中所述芯包括式(I)的化合物、包含至少两种天然树胶的亲水性基质和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中所述两种天然树胶的比例为2:1-1:2；并且式(I)的化合物与亲水性基质的比例为1:1-1:2.5。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述亲水性基质包括黄原胶、刺槐豆胶或其混合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述亲水性基质包括黄原胶和刺槐豆胶。...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·卡伊，
申请(专利权)人：卡蒂奥拉私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU