一种具有促进运动神经元生长作用的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于天然药物和药物治疗领域，公开了一种具有促进运动神经元生长作用的化合物及其制备方法和用途。该化合物是由齐墩果酸与烟酸偶联而成，结构式如式(Ⅰ)。制备包括步骤：将齐墩果酸与烟酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4‑二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。通过在离体细胞水平，该化合物可以显著性的促进运动神经元突起生长；在整体动物水平，该类化合物可以显著性的促进受损坐骨神经与股神经的功能恢复。可作为用于进行肌萎缩侧索硬化及相关运动神经元病症的药物开发。

A compound with promoting the growth of motoneurons and its preparation methods and uses

The invention belongs to the field of natural medicine and drug treatment, and discloses a compound with the effect of promoting the growth of a motor neuron, and the preparation method and use of the compound. The compound is formed by the coupling of oleanolic acid and nicotinic acid, structural formula (I). The preparation comprises the steps of: oleanolic acid and nicotinic acid dissolved in anhydrous dichloromethane, in pyridine and 4 catalytic two methyl aminopyridine, at room temperature overnight, filtered through silica gel column chromatography, distillation, drying, can obtain the target compounds. Through the level of in vitro cells, the compound can significantly promote the neurite outgrowth of motor neurons. At the whole animal level, the compounds can significantly promote the functional recovery of injured sciatic nerve and femoral nerve. It can be used as a drug for amyotrophic lateral sclerosis and related motor neuron disease.

【技术实现步骤摘要】
一种具有促进运动神经元生长作用的化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于天然药物和药物治疗领域，特别涉及一种具有促进运动神经元生长作用的化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
运动神经元病作为一种神经系统慢性致死性变性疾病，目前尚无将其治愈的方法。但自从发现运动神经元病的一百多年来，人们就一直与它作斗争，尝试了近百种药物治疗。随着神经科学的发展，对运动神经元病的病因和病理生理学的深入认识，人们对这个难治性疾病的挑战中取得了一系列令人瞩目的成绩。当前的主要治疗包括病因治疗，对症治疗和多种非药物的支持治疗。现阶段治疗研究的发展方向包括神经保护剂、抗兴奋毒性药物、神经营养因子、抗氧化和自由基清除剂、干细胞和基因治疗等方面。采用中医纯中药方剂治疗运动神经元病等肌肉神经疾病、痿证，会取得良好的治疗功效。因为适宜的中草药作为螯合剂，能够跟人体组织、器官内沉积的、过多的、有害的自由基、钙质、脂质、胶原蛋白、粘多糖、铅、汞、砷、铝、铜等物质螯合，排泄掉体内蓄积的种种致病因子，去除患者血浆中的抗体、免疫复合物等致病因素，消除了病症；同时，通过螯合剂的螯合作用，排泄掉了体内大量物质，致使机体内的这些有害的或无害的物质急剧减少，通过这些的物质锐减，刺激机体的神经、内分泌、免疫、消化、循环、呼吸、泌尿、生殖等中枢系统，进行应激反应，产生了一系列内源性物质如神经递质、激素、免疫因子等，使机体“推陈出新”、“脱胎换骨”等效应，为整个人体解毒，恢复了机体的代谢平衡，从而祛除了机体内的种种隐患和病灶，最终达到了防病治病之目的。目前临床报道有效的中药方剂包括加味健步虎潜丸、益髓汤、类补阳还五汤、愈痿汤等。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有促进运动神经元生长作用的化合物；该化合物由齐墩果酸和烟酸通过酯键偶联。本专利技术的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供一种上述化合物的用途。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种具有促进运动神经元生长作用的化合物，该化合物是由齐墩果酸和烟酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：所述化合物由齐墩果酸和烟酸通过酯键偶联。上述的一种具有促进运动神经元生长作用的化合物的制备方法，包括以下步骤：将齐墩果酸与烟酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。所述室温为25-30℃；所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。上述的一种具有促进运动神经元生长作用的化合物及其药学上可接受的盐在制备促进运动神经元生长药物中的用途。上述的一种具有促进运动神经元生长作用的化合物及其药学上可接受的盐在制备神经损伤修复药物中的用途。所述神经损伤修复药物为治疗由创伤、机能紊乱、突发性疾病、运动性疾病、脱髓鞘疾病或神经退行性病变引起的神经损伤疾病的药物。一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述的具有促进运动神经元生长作用的化合物或其药学上可接受的盐及载体。上述的一种药物组合物在制备促进运动神经元生长药物中的用途。本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：本专利技术化合物具有促进运动神经元生长的功能，在离体细胞水平，该类化合物可以显著性的促进运动神经元突起生长；在整体动物水平，该类化合物可以显著性的促进受损坐骨神经与股神经的功能恢复。附图说明图1为药物对于细胞轴突的生长均有明显的促进作用图，与PBS组相比★P＜0.05；★★P＜0.01；与原型药物组比较ΔP＜0.01。图2为不同药物对SFI(坐骨神经功能指数)值的影响图，S.O：ShamOperated(假手术)；与模型组比较★P＜0.05；★★P＜0.01；与原药物组比较ΔP＜0.01。图3为不同药物对足尾角的影响图，S.O：ShamOperated(假手术)；与模型组比较★P＜0.05；★★P＜0.01；与原药物组比较ΔP＜0.01。图4为不同药物对足尾角的影响图，S.O：ShamOperated(假手术)；与模型组比较★P＜0.05；★★P＜0.01；与原药物组比较ΔP＜0.01。图5为不同药物对伸腿长度比例的影响图，S.O：ShamOperated(假手术)。与模型组比较★P＜0.05；★★P＜0.01；与原药物组比较ΔP＜0.01。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1：化合物合成将齐墩果酸(1.1mmole)与烟酸(1.3eq)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，在吡啶(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)的催化下，室温25-30℃下反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱(所用的洗脱溶剂为体积比(3～9):7的乙酸乙酯和石油醚)，旋蒸，干燥，即可获得白色固体目标化合物。经液相色谱质谱和核磁共振技术分析，所新制备的白色固体目标化合物为具有式(Ⅰ)所示结构的偶联物：实施例2：细胞水平进行药物功能验证将药物(PSB、烟酸、齐墩果酸和实施例1所得目标化合物)分别作用于原代培养的运动神经元24h后，用倒置显微镜下观察神经元轴突生长情况，每组3孔，每孔随机选取若干视野拍照，用IPP软件测量统计突起长度，各组值均与PBS对照组比较，评价药物对运动神经元突起长度的影响。接下来，分别统计在不同浓度下运动神经元轴突长度，结果发现，该五种药物均能在一定浓度下促进神经元突起的生长，与PBS相比均有显著性差异(图1)。实施例3动物水平进行药物功能验证对Wistar大鼠进行坐骨神经及股神经钳夹手术，手术后将药物(烟酸、齐墩果酸和实施例1所得目标化合物)分别以腹腔注射方式给药28天。通过检测给药前，给药14天，给药28天时实验动物的运动能力和组织学变化，评价药物对实验动物运动能力恢复的帮助作用。分别统计了不同组别的实验动物在行为学检测中的：SFI值(图2)，足尾角(图3)，足底角(图4)，伸腿长度比例(图5)等检测指标，证实药物均能在一定浓度下促进实验动物运动能力的恢复，与生理盐水组相比均有显著性差异。证实了药物能够促进受损的坐骨神经及股神经的功能恢复。上述实施例为本专利技术较佳的实施方式，但本专利技术的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本专利技术的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有促进运动神经元生长作用的化合物，其特征在于：该化合物是由齐墩果酸和烟酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：

【技术特征摘要】
1.一种具有促进运动神经元生长作用的化合物，其特征在于：该化合物是由齐墩果酸和烟酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：2.根据权利要求1所述的一种具有促进运动神经元生长作用的化合物，其特征在于：所述化合物由齐墩果酸和烟酸通过酯键偶联。3.根据权利要求1所述的一种具有促进运动神经元生长作用的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将齐墩果酸与烟酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述室温为25-30℃；所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述硅胶色谱...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文柱，王志军，刘连，刘腾，彭咏波，严文，
申请(专利权)人：佛山市第五人民医院，佛山科学技术学院，佛山市康复医学会，
类型：发明
国别省市：广东,44