一种维帕他韦的合成方法技术

本发明专利技术提供的维帕他韦的合成方法，包括：通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；然后将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；其中，通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物的直接进行碳‑氢活化偶联，能有效避免特征杂质在合成步骤中的产生，同时还能够通过连续成盐结晶对终产品进行纯化，极大程度的简化了后处理工艺，而且得到的维帕他韦纯度大于99.0％，而最大单杂＜0.1％。

A synthetic method of art He Wei

Including the synthesis method, the invention provides the art of oseltamivir: by type (II) and compound structure (III) reaction of compound structures, by type (IV) structure of the compound; and (IV) type conversion structure compound type (I) structure of the compound; among them, the type (II) and compound structure (III) compound structure directly carbon hydrogen activation coupling, can effectively avoid the characteristics of impurities in the synthesis step, but also through continuous salt crystallization of the final product was purified, greatly simplified the postprocessing process, and the art of him Wei purity is more than 99%, while the biggest singleimpurity < 0.1%.

【技术实现步骤摘要】
一种维帕他韦的合成方法
本专利技术涉及药物领域，尤其涉及一种维帕他韦的合成方法。
技术介绍
Epclusa是一种由索非布韦和维帕他韦复方组成的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法药物，开发用于全部6种基因型(GT-1，-2，-3，-4，-5，-6)丙肝患者的治疗。其中，索非布韦(Sofosbuvir)是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，维帕他韦(Velpatasvir)则是一种泛基因型NS5A抑制剂。由于Epclusa与现有的治疗方案相比有着重大进展，美国FDA将其认定为突破性药物，并用2016年6月批准了其上市申请。Epclusa表现出了泛基因型药物一贯的高治愈率，其中包括HCV基因型2和3感染患者，此两种基因型一直需要联合利巴韦林或其他多药联合治疗。它为所有6种基因型丙肝感染患者提供了一种安全、简便、有效的治疗方法。Epclusa复方中的维帕他韦(Velpasavir)是含有多个手性中心的咪唑类化合物，具有式(I)结构，其结构复杂，合成上具有挑战性。目前，仅有几篇文献报道了维帕他韦的合成方法，如：US20150361073报道的方法，合成路线如反应流程一，其中，其以化合物3为原料，分别与化合物2和化合物5进行酯化反应，得到化合物6。化合物6通过环合反应、氧化反应和脱保护反应得到化合物9。最后化合物9与D-Moc-苯甘氨酸盐酸盐进行缩合反应，得到维帕他韦(式(I))。这一方法存在诸多缺点：1)在第一步反应中，由于使用了二溴化物3进行取代反应，在反应中会生产双化合物2取代的杂质，该杂质会一直传递到维帕他韦原料药中。所产生的杂质难以除去，严重影响了原料药的质量，具体见反应流程二。2)在第二步反应中，因为第一步反应中残留的二溴化物3，在反应中容易生成双化合物5取代的杂质，该杂质也会一直传递到维帕他韦原料药中，所产生的杂质同样难以除去，具体见反应流程三。3)在最后一步的缩合反应中，由于发生了消旋反应，生成了L-Moc-苯甘氨酸对映的杂质。该杂质为式(I)化合物的分离纯化带来了极大的问题，对产品的质量控制有重要的影响。反应流程一反应流程二反应流程三CN105732765也是以二溴化物III为原料来合成维帕他韦，其合成工艺见反应流程四，通过这样工艺方法在维帕他韦的合成中，同样会产生杂质2和杂质4，杂质难于除去的问题依然未能解决。反应流程四因此，提供一种能有效控制杂质产生，而且易于通过常规的重结晶方法进行产品质量控制的合成方法对原料药的合成是至关重要的。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种维帕他韦的合成方法，本专利技术提供的方法可以有效避免特征杂质在合成过程中产生，且各步反应的后处理简单。本专利技术提供了一种维帕他韦的合成方法，包括：1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)，2)将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；优选的，所述步骤1)的反应中还加入碱性物质、钯催化剂和有机磷配体。优选的，所述碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种或几种。优选的，所述钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种。优选的，所述有机磷配体为2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦酸四氟化硼中的一种或几种。优选的，所述式(II)结构的化合物由式(V)结构的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到；优选的，所述式(III)结构的化合物由式(VI)结构的化合物与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到式(III)的化合物；其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)，优选的，所述步骤2)具体为：当R为式(R-a)时，将式(IV)结构的化合物与浓盐酸反应，得到式(I)结构的化合物。优选的，所述步骤2)具体为：当R为叔丁氧羰基时，2-b-1)将式(IV)结构的化合物与浓盐酸反应，得到式(VII)结构的化合物；2-b-2)将式(VII)结构的化合物与Moc-L-缬氨酸反应，得到式(I)结构的化合物；或者将式(VII)结构的化合物与Moc-L-缬氨酰氯反应，得到式(I)结构的化合物。优选的，所述步骤2-b-2)中与Moc-L-缬氨酸反应的催化剂为有机碱和缩合剂；所述步骤2-b-2)中与Moc-L-缬氨酰氯反应的催化剂为有机碱。与现有技术相比，本专利技术提供的维帕他韦的合成方法，包括：通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；然后将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；其中，通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物的直接进行碳-氢活化偶联，能有效避免特征杂质在合成步骤中的产生，同时还能够通过连续成盐结晶对终产品进行纯化，极大程度的简化了后处理工艺，而且得到的维帕他韦纯度大于99.0％，而最大单杂＜0.1％。具体实施方式本专利技术提供了一种维帕他韦的合成方法，包括：1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)，2)将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；按照本专利技术，本专利技术将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为极性溶剂，更优选为二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述反应中还加入碱性物质、钯催化剂和有机磷配体；其中，所述碱性物质优选为碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种或几种，更优选为碳酸钾；所述钯催化剂优选为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种，更优选为Pd(OAc)2；所述有机磷配体优选为2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(SPhos)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(P(n-Bu)Ad2)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(XPhos)和正丁基二(1-金刚烷基)膦酸四氟化硼[P(n-Bu)Ad2H]BF4中的一种或几种，更优选为SPhos；所述反应的温度优选为100～150℃，更优选为120～130℃；所述反应的时间优选为10～12小时。本专利技术中，所述式(II)结构的化合物优选由式(V)结构的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到；具体的，本专利技术首先将式(V)结构的化合物和溶剂混合，并在0～5℃条件下加入钠氢，并于0～10℃条件下反应0.4～0.6小时，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到式(II)结构的化合物，其中，所述溶剂优选为四氢呋喃；本专利技术对式(V)结构的化合物的来源没有特殊限定，可以根据现有公开的合成方法自制，也可以购买。本专利技术中，所述式(III)结构的化合物优选由式(VI)结构的化合物与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到式(III-a)的化合物；其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)，具体的，本专利技术首先将式(VI)结构的化合物和溶剂混合，并在0～5℃条件下加入钠氢，并于0～10℃条件下反应0.4～0.6小时，然后加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维帕他韦的合成方法，包括：1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种维帕他韦的合成方法，包括：1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)，2)将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的反应中还加入碱性物质、钯催化剂和有机磷配体。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机磷配体为2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦酸四氟化硼中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(II)结构的化合物由式(V)结构的化合物和2...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶方国，龙双喜，刘庆庆，
申请(专利权)人：安徽华昌高科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34