多烯紫杉醇黄酮共无定形物制造技术

本发明专利技术提供了多烯紫杉醇黄酮共无定形物及其制备方法。该共无定形物是完全不同于多烯紫杉醇晶体和黄酮化合物晶体的无定形态物质。其中，多烯紫杉醇共无定形物具有单一的玻璃化转变温度。使用Cu‑Kα辐射，以2θ角表示的粉末X射线衍射图谱中没有尖锐的衍射峰。傅里叶红外光谱中共无定形物的峰位、峰强度均发生了显著变化。与多烯紫杉醇晶体相比，共无定形物中多烯紫杉醇的溶解度、溶出速率及口服生物利用度均得到显著提高。

Polyolenpaclitaxel flavonoids

The invention provides a polyene taxol flavone co - amorphous substance and a preparation method. The amorphous substance is an amorphous substance which is completely different from the crystals of polyalkyl taxol crystals and flavonoids. Among them, the polyene paclitaxel amorphous substance has a single glass transition temperature. The use of Cu K alpha radiation, no sharp diffraction peak of X - ray diffraction spectrum with 2 angle expression. The peak and peak intensity of the amorphous substance have been changed significantly by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR). Compared with the polyene paclitaxel crystal, the solubility, dissolution rate and oral bioavailability of paclitaxel in the amorphous compounds were significantly improved.

【技术实现步骤摘要】
多烯紫杉醇黄酮共无定形物
本专利技术属于医药
，具体涉及多烯紫杉醇和黄酮化合物按摩尔比1∶1制得的多烯紫杉醇共无定形物及其制备方法。
技术介绍
多烯紫杉醇的化学名称为：(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫衫-11-烯-13α-酯，为第二代紫杉烷类抗癌药物，对于卵巢癌、前列腺癌、肝癌、晚期乳腺癌和胃癌等均具有良好的治疗效果。然而，多烯紫杉醇具有较低的溶解度(～6.5μg·mL-1，37℃)和溶出度，口服生物利用度低，严重限制了其口服制剂的开发。针对低溶解度、低溶出度的多烯紫杉醇，已有如脂质体(CN1931157A)、包合物(CN103505737A)、无定形(WO2008102374A1)等技术进行改善。共无定形物是基于无定形药物热力学不稳定的缺点，通过氢键、范德华力等相互作用使药物与另一种化合物形成的单相二元体系，各组分在分子水平上均匀混合，处于热力学高能态，在提高药物溶出度方面具有独特优势，且其稳定性也较无定形单体高。黄酮化合物广泛分布于天然植物中，以苷或游离态等形式在自然界存在，具有抗肿瘤、抗氧化、保护神经、降血糖、抗肝损伤、防治骨质疏松等多种药理作用。黄酮化合物与多烯紫杉醇联合使用，在药效上可能产生协同药理作用，具有潜在的应用价值。在专利CN105708832A中，我们保护了一种提高多烯紫杉醇口服生物利用度的药物组合物。其中，组合物中多烯紫杉醇与黄酮化合物为物理混合物给药。我们通过大量的研究发现，将黄酮化合物与多烯紫杉醇制备成共无定形物后，与多烯紫杉醇本身及其与黄酮化合物的物理混合物相比较，共无定形物中的多烯紫杉醇溶出度和口服生物利用度均得到了显著性提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过引入黄酮(如杨梅素、柚皮素等)制备多烯紫杉醇共无定形物，该共无定形物能显著改善多烯紫杉醇的溶解度和溶出速率，并提高其口服生物利用度。本专利技术所述的共无定形物具有如下特征：1、粉末X射线衍射(PXRD)仪器：XTRA/3KWX射线衍射仪(瑞士ARL公司)靶：Cu-Kα辐射波长：1.5406A管压：40KV管流：40mA步长：0.02°扫描速度：10°/min结果表明：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物和多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的PXRD图谱均为衍射环，没有尖锐的衍射峰。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：Pyris1热分析仪(美国PerkinElmer公司)范围：5～400℃结果表明：多烯紫杉醇晶体的吸热熔融峰在169.7℃。杨梅素晶体的吸热熔融峰在355.1℃。柚皮素晶体的吸热熔融峰在255.4℃。多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的玻璃化转变在119.6℃。多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的玻璃化转变在145.4℃。3、傅里叶红外光谱法(FT-IR)仪器：TENSOR27型红外光谱仪(德国Bruker公司)吸收波长：400～4000cm-1结果表明：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数为：3388.7、2976.0、1710.0、1656.6、1603.4、1505.2、1317.4、1244.5、1201.3、707.3cm-1。多烯紫杉醇柚皮素共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数为：3398.4、2978.9、1709.3、1640.9、1519.4、1453.9、1369.2、1245.8、1160.1、708.0cm-1。本专利技术的另一目的是提供一种多烯紫杉醇共无定形物的制备方法。所述多烯紫杉醇共无定形物的制备方法，它包括将多烯紫杉醇和杨梅素或柚皮素溶解于甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、丙酮以及乙腈中的一种或几种混合溶剂中，得到澄清液体，于30～70℃下减压旋转蒸发溶剂，残余物真空干燥，即得共无定形物。所述有机溶剂优选使用甲醇、乙醇或二者的混合溶剂。所述减压旋转蒸发溶剂的温度优选45～60℃。本专利技术公开的共无定形物的PXRD、DSC以及FT-IR图谱与已有专利报道的多烯紫杉醇晶体、杨梅素晶体、柚皮素晶体均不同。因此，所述固体形态是一种完全不同于现有技术得到的多烯紫杉醇、杨梅素或柚皮素的形态。附图说明图1：多烯紫杉醇晶体的PXRD图谱图2：杨梅素晶体的PXRD图谱图3：柚皮素晶体的PXRD图谱图4：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的PXRD图谱图5：多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的PXRD图谱图6：多烯紫杉醇晶体的DSC图谱图7：杨梅素晶体的DSC图谱图8：柚皮素晶体的DSC图谱图9：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的DSC图谱图10：多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的DSC图谱图11：多烯紫杉醇晶体的FT-IR图谱图12：杨梅素晶体的FT-IR图谱图13：柚皮素晶体的FT-IR图谱图14：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的FT-IR图谱图15：多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的FT-IR图谱图16：多烯紫杉醇血药浓度-时间曲线：多烯紫杉醇对照组，多烯紫杉醇和杨梅素的物理混合物组，多烯紫杉醇杨梅素共无定形物组图17：多烯紫杉醇血药浓度-时间曲线：多烯紫杉醇对照组，多烯紫杉醇和柚皮素的物理混合物组，多烯紫杉醇柚皮素共无定形物组具体实施方式通过以下具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明，但并不表示实施例对本专利技术的限制，通过以下试验进一步阐述本专利技术所述共无定形物的有益效果。本专利技术中共无定形物的固态表征如下：1、粉末X射线衍射(PXRD)仪器：XTRA/3KWX射线衍射仪(瑞士ARL公司)靶：Cu-Kα辐射波长：1.5406A管压：40KV管流：40mA步长：0.02°扫描速度：10°/min结果表明：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物和多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的PXRD图谱均为衍射环，没有尖锐的衍射峰(图4～5)。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：Pyris1热分析仪(美国PerkinElmer公司)范围：5～400℃多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的玻璃化转变在119.6℃(图9)。多烯紫杉醇柚皮素共无定形物的玻璃化转变在145.4℃(图10)。3、傅里叶红外光谱法(FT-IR)仪器：TENSOR27型红外光谱仪(德国Bruker公司)吸收波长：400～4000cm-1多烯紫杉醇杨梅素共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数为：3388.7、2976.0、1710.0、1656.6、1603.4、1505.2、1317.4、1244.5、1201.3、707.3cm-1(图14)。多烯紫杉醇柚皮素共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数为：3398.4、2978.9、1709.3、1640.9、1519.4、1453.9、1369.2、1245.8、1160.1、708.0cm-1(图15)。实施例1：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的制备方法将0.50g多烯紫杉醇和0.20g杨梅素加入60mL甲醇中，室温下搅拌至澄清溶液，将此溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥，所得产品即为多烯紫杉醇杨梅素共无定形物。实施例2：多烯紫杉醇杨梅素共无定形物的制备方法将0.50g多烯紫杉醇和0.20g杨梅素加入40mL无水乙醇中，室温下搅拌至澄清溶液，将此溶液于40℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥，所得产品即为多烯紫杉醇杨梅素共本文档来自技高网...

【技术保护点】
多烯紫杉醇黄酮共无定形物，其特征在于，是将多烯紫杉醇和黄酮化合物按摩尔比1∶1溶解于有机溶剂中，于一定温度下减压旋转蒸发溶剂，残余物真空干燥，即得该共无定形物。

【技术特征摘要】
1.多烯紫杉醇黄酮共无定形物，其特征在于，是将多烯紫杉醇和黄酮化合物按摩尔比1∶1溶解于有机溶剂中，于一定温度下减压旋转蒸发溶剂，残余物真空干燥，即得该共无定形物。2.如权利要求1中所述的多烯紫杉醇黄酮共无定形物，其特征在于，所述黄酮化合物为杨梅素和柚皮素中的一种。3.如权利要求1中所述的多烯紫杉醇黄酮共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、丙酮以及乙腈中的一种或几种溶剂混合，优选甲醇和乙醇中的一种或二者的混合溶剂。4.如权利要求1中所述的多烯紫杉醇黄酮共无定形物的制备方法，其特征在于，所述减压干燥是在一定温度下进行，温度为30～70℃，优选45～60℃。5.如权利要求1中所述的多烯紫杉醇黄酮共无定形物，其特征在于，所制备的多烯紫杉醇杨梅素共无定形...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱帅，郝天云，高缘，张建军，魏元锋，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32