阿伐那非（Avanafil）在制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物中的应用属于生物医药的技术领域，该化合物是阿伐那非（Avanafil），结构式如下：

Avanafil (Avanafil) and its application in the preparation of pharmaceutical compositions of chronic obstructive pulmonary disease in medicine

The invention relates to a compound preparation in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) technology in the field of application of medicine belongs to the biological medicine, the compound is avanafil (Avanafil), the structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
阿伐那非（Avanafil）在制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用及其药物组合物
本专利技术属于生物医药
，具体涉及阿伐那非用于制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，以及阿伐那非或其药学可接受的盐作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种与烟雾损害有关的慢性气道炎症性疾病，以气流受限，且不完全可逆为特征的高发病率疾病。在我国属常见及多发疾病，死亡率较高，据世界卫生组织研究表明，至2020年COPD将成为世界疾病经济负担的首位。COPD患者由于长期气道阻塞造成肺泡缺氧及二氧化碳的滞留，促进肺血管收缩，从而引起肺动脉压升高，增加右心负担，最终导致右心肥厚、扩大，形成肺源性心脏病。此外，细胞因子导致气道炎症为COPD发病的重要机制之一，研究表明白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)是慢COPD主要的致病细胞因子。研究显示，吸烟者呼吸道症状和肺功能异常概率更高，其发病机制是烟雾等慢性刺激作用于气道，引发一系列炎症反应，最终导致气道壁受损和肺组织破坏，形成肺气肿。吸入有害物质后，炎症细胞、细胞因子和炎症介质三者在损伤和修复过程中会出现失衡：炎症细胞会大量聚集在气道和肺泡细胞内，不同部位的肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞数量增多，从而激活炎症细胞，释放出多种介质，如IL-8、TNF-α等，从而导致蛋白酶失衡，最终导致肺内组织结构损伤。IL-8会激活中性粒细胞，产生氧自由基及花生四烯酸等系列炎症介质，释放蛋白水解酶等，并促进蛋白酶介导基质降解而导致肺损伤，远端终模细支气管肺组织的破坏导致肺气肿的发生。TNF-α具有趋化巨噬细胞和中性粒细胞的作用，活化内皮细胞刺激其表达相应的粘附因子，与白细胞相互作用穿过血管壁进入气道组织，形成逐级炎症反应，诱导肺组织细胞损害和肺气肿的发展。阿伐那非(Avanafil)是一种磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，该化合物最初公开于欧洲专利申请WO00119802,2012年经美国食品药品监督局(FDA)批准用于治疗性功能障碍(ED)。本专利技术人通过实验发现阿伐那非可以通过下调肺泡灌洗液及肺组织中细胞因子IL-8和TNF-α的水平来改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)的症状。因此阿伐那非作为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物具有很重要的临床意义和应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿伐那非在慢性阻塞性肺疾病药物制备中的应用。所述阿伐那非的结构式如下：所述化合物阿伐那非的英文名称Avanafil。本专利技术化合物可以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体，例如，本申请包括所述化合物的所有变体形式。本专利技术的另一目的是提供以阿伐那非化合物作为活性成分，用于制备治疗或预防慢性阻塞性肺疾病的药物组合物。上述的药物组合物，其组成含有治疗有效量的阿伐那非化合物，所说的阿伐那非化合物在药物组合物当中可以是单独使用，也可以与其他药物配合使用。其中所述药物组合物的单剂量含活性成分阿伐那非化合物在药物组合物中的有效含量为1-95％。本专利技术的药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以进行改变从而获得能够对于具体患者、组合物以及给药模式而言有效达到需要的治疗响应的一定量的活性化合物。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的情况和前病史。然而，本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药，该剂量低于达到理想治疗效果所需要的剂量，然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。上述的药物组合物除了含有治疗有效量的阿伐那非化合物之外，还含有药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等；填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇等；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。上述阿伐那非化合物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。本专利技术阿伐那非化合物通常可以通过口服、静脉内、皮下、颊内、直肠、皮肤、鼻内、气管、支气管给药，可以通过任何其它胃肠外途径给药，也可以例如通过口服或者鼻腔喷雾或通过吸入给药。本专利技术阿伐那非化合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，然后将其制成所需的剂型。本专利技术阿伐那非化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病,术语“治疗”包括改善慢性阻塞性肺疾病的一或多种症状的治疗，或者延缓此类疾病进程的治疗，例如预防或延缓肺泡缺氧及二氧化碳的滞留；它也包括治愈此类疾病的治疗，使得患者进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间，减少肺泡缺氧及二氧化碳的滞留。本专利技术人通过阿伐那非化合物的NF-κB抑制作用的研究中，发现阿伐那非具有极强的NF-κB抑制活性。本专利技术人通过动物药效实验发现阿伐那非的药效成分明确可控，疗效显著，能有效降低肺泡灌洗液和肺组织中IL-8、TNF-α水平，缓解慢性阻塞性肺疾病的症状。本专利技术中检测的IL-8主要是由单核巨噬细胞产生，与许多炎症因子有较高同源性，它能吸引和激活中性粒细胞。中性粒细胞与IL-8接触后发生形态变化，定向游走到反应部位并释放一系列活性产物，过量时能诱发局部炎症反应和引起组织损伤。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，IL-8能使气道中聚集过量中性粒细胞，从而释放其他炎症介质和活性酶，最终引起和加重气道炎症。因此，IL-8常被用作慢性阻塞性肺疾病的检测指标之一。本专利技术中检测的TNF-α作为慢性阻塞性肺疾病发病过程中的重要炎性启动因子，可诱导中性粒胞在气道内大量聚集，促进黏蛋白合成，然后以浓度依赖性方式刺激MUC5AC分泌。研究表明，TNF-α主要作用于气道血管内皮细胞，激化细胞间黏附分子的表达来参与炎症反应，同时诱发IL-8、血小板活化因子等生物活性物质的释放，引起炎性细胞黏附、游走和浸润，在慢性阻塞性肺疾病的持续和恶化中起着至关重要的作用。因此阿伐那非化合物可开发为预防或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物，具有很好的应用前景。附图说明图1是阿伐那非基于报告基因靶向NF-κB信号通路的抑制作用。图1中A为空白对照组，B为模型组，C为阳性药物对照组，D、E、F分别为阿伐那非高、中、低剂量组(浓度分别为0.1、1、10μm/L)，*P<0.05，**P<0.01。图2是通过HE染色观察阿伐那非对慢性烟熏COPD大鼠肺组织病理的作用。图2中A为空白对照组，B为模型组，C、D、E分别为阿伐那非高、中、低剂量组,*P<0.05，**P<0.01。图3为阿伐那非对慢性烟熏COPD大鼠BALF中细胞总数、中性粒细胞比例、单核巨噬细胞比例及淋巴细胞比例的作用图3中A为空白对照组，B为模型组，C、D、E分别为阿伐那非高、中、低剂量组，*P&lt本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿伐那非用于制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，其特征在于，阿伐那非的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.阿伐那非用于制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，其特征在于，阿伐那非的结构式如下：2.根据权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述的药物为治疗由慢性气道炎症引起的慢性阻塞性肺疾病的药物。3.一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物为由阿伐那非或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、丸剂、喷剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、扁囊剂溶液或糖浆剂形式。5.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤凯婷，乔志平，单磊，周宝珠，
申请(专利权)人：广东艾时代生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：广东,44