一种依折麦布中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种依折麦布的新中间体及其制备方法。包括：①4‑(4‑氟‑苯甲酰)‑丁酸通过未分离的中间体化合物转化成4‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑[1,3]二硫杂环戊烷‑2‑基]‑丁酸；②用4‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑[1,3]二硫杂环戊烷‑2‑基]‑丁酸酰化手性恶唑烷酮得到恶唑烷酮衍生物；③将酰化的恶唑烷酮与亚胺反应，分离式(Ⅷ)化合物；④式(Ⅷ)化合物环化获得受保护的氮杂环丁酮式(Ⅸ)化合物。利用该中间体合成依折麦布路线简单、廉价、高效，产生杂质少，纯度高，收率高。

A kind of ezetimibe intermediates and preparation method thereof

The present invention provides a new intermediate and preparation method of ezetimibe. Include: 4 (4 fluorine benzoyl) butyrate into 4 [2 through intermediate compounds are not separated (4 fluorine phenyl) [1,3] two 2 pentane sulfur heterocyclic base] butyric acid; 2 4 [2 (4 fluorine phenyl) [1,3] two 2 pentane sulfur heterocyclic base] butyric acid acylated chiral oxazolidinones are oxazolidinone derivatives; the oxazolidinone and acylation reaction of imines, separated (VIII) compounds; the formula (VIII) to obtain the azetidinone compound ring type protected (IX) compounds. The intermediate in the synthesis of ezetimibe route is simple, cheap and efficient, has fewer impurities, high purity, high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种依折麦布中间体及其制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种依折麦布中间体及其制备方法。
技术介绍
依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肝肠循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其他营养成分的吸收不会产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降低胆固醇作用的8倍。专利US5767115提供了一种合成依折麦布的路线，以(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯为原料，反应得到的产物水解后再制备成酰氯，在四三苯基膦钯做催化剂的条件下和对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原、催化氢化得依折麦布，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择的方法，所以，需要借助过柱对中间体进行手性分离，故增加了生产成本，不利于进行工业化大生产。专利WO2007072088提供了另一种依折麦布的合成路线，具体合成路线如下：专利WO2007072088中依折麦布合成路线中3位支链上的手性碳上的羟基是由羰基手性还原而得，在未手性还原之前，该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学反应时将其破坏，所得的中间体化合物Ⅳ、化合物Ⅵ是比较细固体物质，在进行后处理时比较难结晶，由于粒度较细，在结晶过程中极其容易有杂质析出，过滤过程中少部分产物会随着滤液流出，导致产物的质量较差，后续反应较难进行完全，导致收率较低，增加了生产成本。专利WO200810175806提供了另一种依折麦布的合成路线，具体合成路线见下式：化合物Ⅰ与取代1,3-丙二醇反应生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与新戊酰氯反应生成化合物Ⅲ，然后化合物Ⅲ与化合物A反应生成化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在钛化合物催化剂的条件下反应生成化合物Ⅵ；化合物Ⅵ再成环生成具有β-内酰胺的化合物Ⅶ；化合物Ⅶ水解制得化合物Ⅷ；化合物Ⅷ经硼烷类手性还原剂还原为化合物Ⅸ依折麦布。化合物Ⅰ与取代1,3-丙二醇反应生成化合物Ⅱ，产生了一个六元杂环，六元环较稳定，难破坏，故反应进行不完全，杂质大，收率低，增加了生产成本，不利于进行工业化大生产。上述依折麦布的合成方法中都存在问题，或者收率低、杂质大，或者技术要求高、增加了生产成本，综上所述，现有技术中依折麦布的合成方法成本比较高，不利于进行工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成依折麦布的中间体以及该中间体的合成方法。本专利技术的另一个目的是提供利用上述中间体合成依折麦布的新路线。本路线简单、廉价、高效，为了更好的保护官能团，本路线使用了可以选择性去除的保护基团。一种合成依折麦布的中间体化合物，为式Ⅸ所示，结构式如下：一种中间体化合物Ⅸ的制备方法，包括如下步骤：4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸Ⅱ通过未分离的中间体化合物Ⅲ转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ；用4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ酰化手性恶唑烷酮Ⅴ以得到恶唑烷酮衍生物Ⅵ；将酰化的恶唑烷酮Ⅵ与亚胺Ⅶ反应，分离式Ⅷ的化合物，利用式Ⅷ的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮Ⅸ；所述制备方法中，中间体化合物Ⅳ的制备方法具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，在路易斯酸和水结合辅助材料存在下，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20～25℃与乙二硫醇反应；加入碳酸氢钠，使反应终止；将溶剂换成甲醇，并将化合物(Ⅲ)用碱A溶液水解；浓缩，用酒石酸酸化，用有机溶剂B萃取，分出生成的4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)。所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种。所述有机溶剂A选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种。所述碱A优选为无机碱，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯中的一种，最优选氢氧化钾。所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、烷类；进一步优选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、庚烷和正丁烷中的一种。所述制备方法中，中间体化合物Ⅵ的制备方法具体包括如下步骤：使用特戊酰氯，4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ在有机溶剂A中，在三乙胺存在下，-10℃转化成混合的酐；加入氯化锂，加入4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ。所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种。所述有机溶剂A选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种。所述制备方法中，由中间体Ⅵ制备中间体Ⅸ的方法具体包括如下步骤：将化合物Ⅵ与Ⅶ在有机溶剂A中反应，控温-30℃，加入四氯化钛和二异丙基乙胺，反应2小时，加入异丙醇淬灭反应，萃取分离产物Ⅷ，蒸馏，甲醇搅拌精制；将产物Ⅷ用硅烷化剂在乙腈、甲醇或乙醇中控温25℃硅烷化1～3小时，将四丁基铵-氟化物-三水合物以催化量加入反应液中，搅拌2小时，加水淬灭反应，加入有机溶剂B萃取，浓缩有机相，得化合物Ⅸ。所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种。所述有机溶剂A选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种。一种由中间体Ⅸ合成依折麦布的方法，包括如下步骤：步骤1：4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)通过未分离的中间体化合物(Ⅲ)转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)步骤2：用4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)酰化手性恶唑烷酮(Ⅴ)以得到恶唑烷酮衍生物(Ⅵ)步骤3：将以下酰化的恶唑烷酮(Ⅵ)与亚胺(Ⅶ)反应，分离了式(Ⅷ)的化合物步骤4：利用式(Ⅷ)的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮(Ⅸ)步骤5：通过式(Ⅸ)化合物的缩酮基团的水解获得式(Ⅹ)的化合物在以下部分中详细描述以上步骤：步骤1：在有机溶剂A中，在路易斯酸和水结合辅助材料存在下，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在一定温度下与乙二硫醇反应，加入碱性试剂，使反应终止；所述的温度优选为20-25℃，最优选为20℃；所述的碱性试剂为碳酸钠，乙酸钠，磷酸钠，或碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸氢钠。将溶剂换成甲醇，并将化合物(Ⅲ)用碱A溶液水解。浓缩，用酒石酸酸化，用有机溶剂B萃取，分出生成的4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)。步骤1所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成依折麦布的中间体化合物，为式Ⅸ所示，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种合成依折麦布的中间体化合物，为式Ⅸ所示，结构式如下：2.一种合成依折麦布的中间体化合物Ⅸ的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸Ⅱ通过未分离的中间体化合物Ⅲ转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ；用4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ酰化手性恶唑烷酮Ⅴ以得到恶唑烷酮衍生物Ⅵ；将酰化的恶唑烷酮Ⅵ与亚胺Ⅶ反应，分离式Ⅷ的化合物，利用式Ⅷ的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮Ⅸ；3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，其中中间体化合物Ⅳ的制备方法具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，在路易斯酸和水结合辅助材料存在下，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20～25℃与乙二硫醇反应；加入碳酸氢钠，使反应终止；将溶剂换成甲醇，并将化合物(Ⅲ)用碱A溶液水解；浓缩，用酒石酸酸化，用有机溶剂B萃取，分出生成的4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述碱A优选为无机碱，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯中的一种，最优选氢氧化钾。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、烷类；进一步优选自乙酸乙酯、二氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，臧超，夏明军，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37