兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物及其构建方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，即式(1)2,3‑联烯基官能团化合物和式(2)亲核试剂，在钯催化剂、手性双膦配体和碱的作用下，在有机溶剂中进行反应，一步直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物。本发明专利技术方法操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，底物普适性广，官能团兼容性好，产物的立体选择性极其优秀(>99:1d.r.，95％～>99％ee)。本发明专利技术得到的高光学活性联烯化合物，可以作为重要的中间体来构筑含有多个手性中心的单氟甲基化联烯、γ‑联烯酸酯、γ‑联烯酸、γ‑联烯醇、γ‑丁内酯等化合物。

High optical active enenes with both axis chirality and central chirality and their construction methods and Applications

The invention discloses a method for directly constructing both chiral and chiral center axis high optical activity allenic compounds of formula (1), 2,3 allenic compounds and functional groups of type (2) nucleophiles in palladium catalysts, chiral diphosphine ligands and the effect of alkali, reaction in organic solvent agent, allenic compounds with high optical activity of one step direct construction both chiral and chiral center axis. The method has the advantages of simple operation, easy availability of raw materials and reagents, mild reaction conditions, wide substrate compatibility, excellent functional group compatibility, and excellent stereoselectivity of products (>, 99:1d.r., 95% ~ > 99%ee). Allenic compounds with high optical activity obtained by the invention, can be used as important intermediates to construct containing multiple chiral centers single fluoromethylation allenes, allenoic acid, gamma gamma gamma combined acid, gamma butyrolactone, linked enol compounds.

【技术实现步骤摘要】
兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物及其构建方法和应用
本专利技术属于化学合成
，具体地说，涉及一种直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法。
技术介绍
众所周知，手性现象广泛的存在于自然界中。对于手性的研究，启发了人类对化学、物理学以及生命科学的重新认识。手性分子可分为多种类型，除了已经被广泛研究的中心手性外，还有轴手性，平面手性；不同构型的手性分子可能具有不同的物理和化学性质以及生理活性。因此，如何高效的构筑手性分子是立体化学研究中极其重要的部分。时至今日，虽然人们在如何构筑仅含有一种手性中心的分子上已取得重大进展，但如何高效地构筑含有多种手性中心的分子仍然是一项挑战，也是现阶段不对称化学研究的重点。一些复杂药物分子以及天然产物通常会包含多个、甚至多种手性中心。例如，许多具有潜在应用价值的联烯天然产物和药物分子就同时含有轴手性和中心手性(Ref:(a)Kennedy,D.J.；Selby,I.A.；Cowe,H.J.；Cox,P.J.；Thomson,R.H.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1984,153.(b)Umehara,K.；Hattori,I.；Miyase,T.；Ueno,A.；Hara,S.；Kageyama,C.Chem.Pharm.Bull.1988,36,5004.(c)Eglen,R.M.；Whiting,R.L.；Br.J.Pharmacol.1989,98,1335.(d)Liu,L.；Liu,S.；Chen,X.；Guo,L.；Che,Y.Bioorgan.Med.Chem.2009,17,606.)。因此，发展实用的新型策略，来高效的、高立体选择性的构筑含有多种手性中心的分子，引起了科学工作者极大的兴趣。目前，利用外消的2,3-联烯醇衍生物与亲核试剂(诸如丙二酸酯、单取代的丙二酸酯、伯胺、仲胺等)在不同的膦配体和钯的催化下反应，可以以中等到优秀的对映选择性得到一系列光学活性的联烯化合物。不过现有的文献报道中，只有当反应物是大位阻的亲核试剂或含有一个大位阻R基团的联烯时，才能以较高的对映选择性得到手性联烯产物；且这类方法迄今只能被用来合成仅有一种手性中心的高光学活性联烯化合物，即要么仅含有轴手性(Ref:(a)Imada,Y.；Ueno,K.；Kutsuwa,K.；Murahashi,S.-I.Chem.Lett.2002,140.(b)Imada,Y.；Nishida,M.；Kutsuwa,K.；Murahashi,S.-I.；Naota,T.；Org,Lett.2005,7,5837.(c)Imada,Y.；Nishida,M.；Naota,T.TetrahedronLett.2008,49,4915.(d)Trost,B.M.；Fandrick,D.R.；Dinh,D.C.J.Am.Chem.Soc.2005,127,14186.(e)Nemoto,T.；Kanematsu,M.；Tamura,S.；Hamada,Y.Adv.Synth.Catal.2009,351,1773.(f)Wan,B.；Ma,S.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,441.)，要么仅含有中心手性(Ref:(a)Li,Q.；Fu,C.；Ma,S.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11783.(b)Li,Q.；Fu,C.；Ma,S.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6511.)。所以，利用这种策略高对映选择性的构筑同时含有多种手性中心的联烯化合物仍然面临着巨大的挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，即通过2,3-联烯基官能团化合物和亲核试剂，在钯催化剂、手性双膦配体和碱的作用下，在有机溶剂中反应，一步直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物。本专利技术是采用以下具体技术方案来实现的：本专利技术提供的直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，包括：在钯催化剂、手性双膦配体和碱的作用下，式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物和式(2)所示的亲核试剂在有机溶剂中进行过渡金属催化的不对称联烯基化反应，一步生成兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物，反应过程如下反应式(I)所示：其中，所述的2,3-联烯基官能团化合物1是外消底物或光学活性底物。其中，R1为烷基，带有官能团的烷基，苯基，芳基或者杂环基；R2为氢原子，烷基，带有官能团的烷基，苯基，芳基或者杂环基；R3为烷基，带有官能团的烷基，苯基或者芳基；LG为醋酸酯，碳酸酯，磷酸酯，亚磷酸酯，磺酸酯或者卤素原子；R为氢原子，卤素原子，烷基，苯基或者芳基；E为拉电子基团，为酯基、磺酰基、氰基、酰基中的一种。所述芳基是邻、间、对位有吸电子或给电子取代基的苯基；所述杂环基是噻吩、呋喃或吡啶、或者有吸电子或给电子取代基的噻吩、呋喃或吡啶。优选地，R1为C1-C20烷基，末端带有官能团的C1-C20烷基，苯基，芳基或者杂环基；R2为氢原子，C1-C20烷基，末端带有官能团的C1-C20烷基，苯基，芳基或者杂环基；R3为C1-C20烷基，末端带有官能团的C1-C20烷基，苯基或者芳基；LG为醋酸酯，碳酸酯，磷酸酯，或者卤素原子；R为氢原子，卤素原子，C1-C20烷基，苯基或者芳基；E为拉电子基团，为酯基、磺酰基、氰基、酰基中的一种。其中，末端带有官能团的C1-C20烷基中，所述官能团选自碳-碳双键、碳-碳叁键、羟基、烃氧基、硅醚基、酰氧基、酯基、酰基、酰胺基、磺酸基、卤素、磺酰基、羧基、氰基、硝基、烃基取代的氨基、酰基取代的氨基；所述芳基是邻、间、对位有吸电子或给电子取代基的苯基，所述杂环基是噻吩、呋喃或吡啶、或者有吸电子或给电子取代基的噻吩、呋喃或吡啶，所述吸电子取代基包括卤素、硝基、酯基、羧基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、氰基，所述给电子取代基包括烷基、烯基、炔基、苯基、烃氧基、羟基、氨基、酰氧基、烃基取代的氨基、酰基取代的氨基。进一步优选地，R1为C1-C10烷基，末端带有官能团的C1-C10烷基，苯基，芳基或者杂环基；R2为氢原子，C1-C10烷基，末端带有官能团的C1-C10烷基，苯基，芳基或者杂环基；R3为C1-C10烷基，末端带有官能团的C1-C10烷基，苯基或者芳基；LG为醋酸酯，碳酸酯，磷酸酯；R为氢原子，卤素原子，C1-C10烷基，苯基或者芳基；E为拉电子基团，为酯基、磺酰基、氰基中的一种。其中，末端带有官能团的C1-C10烷基中，所述官能团选自其中，R为C1～C20烷基，苯基，或者芳基，n＝0～20，Y为氢、C1～C20烷基、酰基、硅醚类保护基(包括叔丁基二甲基硅基(TBS)，三乙基硅基(TES)，叔丁基二苯基硅基(TBDPS))；所述芳基是邻、间、对位有吸电子或给电子取代基的苯基，所述杂环基是噻吩、呋喃或吡啶、或者有吸电子或给电子取代基的噻吩、呋喃或吡啶，所述吸电子取代基包括卤素、硝基、酯基、羧基、酰基、磺酰基、磺酸基、氰基，所述给电子取代基包括烷基、烯基、炔基、苯基、烃氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、二甲氨基。进一步优选地，R1选自C1-C10直链烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，其特征在于，在钯催化剂、手性双膦配体和碱的作用下，式(1)所示的2,3‑联烯基官能团化合物和式(2)所示的亲核试剂在有机溶剂中进行过渡金属催化的不对称联烯基化反应，一步生成兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物，反应过程如下反应式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，其特征在于，在钯催化剂、手性双膦配体和碱的作用下，式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物和式(2)所示的亲核试剂在有机溶剂中进行过渡金属催化的不对称联烯基化反应，一步生成兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物，反应过程如下反应式(I)所示：其中，R1为烷基，带有官能团的烷基，苯基，芳基或者杂环基；R2为氢原子，烷基，带有官能团的烷基，苯基，芳基或者杂环基；R3为烷基，带有官能团的烷基，苯基或者芳基；LG为醋酸酯，碳酸酯，磷酸酯，亚磷酸酯，磺酸酯或者卤素原子；R为氢原子，卤素原子，烷基，苯基或者芳基；E为拉电子基团，为酯基、磺酰基、氰基、酰基中的一种；所述芳基是邻、间、对位有吸电子或给电子取代基的苯基，所述杂环基是噻吩、呋喃或吡啶、或者有吸电子或给电子取代基的噻吩、呋喃或吡啶。2.根据权利要求1所述的直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，其特征在于，R1为C1‐C20烷基，末端带有官能团的C1‐C20烷基，苯基，芳基，或者杂环基；R2为氢原子，C1-C20烷基，末端带有官能团的C1-C20烷基，苯基，芳基或者杂环基；R3为C1-C20烷基，末端带有官能团的C1-C20烷基，苯基或者芳基；LG为醋酸酯，碳酸酯，磷酸酯，或者卤素原子；R为氢原子，卤原子，C1-C20烷基，苯基或者芳基；E为拉电子基团，为酯基、磺酰基、氰基、酰基中的一种；其中，末端带有官能团的C1‐C20烷基中，所述官能团选自碳-碳双键、碳-碳叁键、羟基、烃氧基、硅醚基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基、磺酸基、卤素、磺酰基、羧基、氰基、硝基、烃基取代的氨基、酰基取代的氨基；所述芳基是邻、间、对位有吸电子或给电子取代的苯基，所述杂环基是噻吩、呋喃或吡啶、或者有吸电子或给电子取代基的噻吩、呋喃或吡啶，所述吸电子取代基包括卤素、硝基、酯基、羧基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、氰基，所述给电子取代基包括烷基、烯基、炔基、苯基、烃氧基、羟基、氨基、酰氧基、烃基取代的氨基、酰基取代的氨基。3.根据权利要求1所述的直接构建兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)在油浴中，向干燥的反应管中依次投入钯催化剂、手性双膦配体和碱，将反应管取出，在氮气气氛下加入一定体积的有机溶剂；将反应管置于预先加热到20-50℃的油浴中，搅拌5-60分钟；其中，所述一定体积的有机溶剂是指以式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物的用量为基准，所述有机溶剂的用量为0.5-10.0mL/mmol；2)待步骤1)完成后，将反应管从油浴中提出，氮气气氛下加入式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物、亲核试剂和一定体积的有机溶剂，再将反应管放回油浴中加热，搅拌反应；其中，所述一定体积的有机溶剂是指以式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物的用量为基准，所述有机溶剂的用量为0.5-10.0mL/mmol；3)待步骤2)反应完全后，向反应管中加入一定体积的乙酸乙酯，所得混合液用饱和食盐水洗3次，分出有机相，水相用一定体积的乙醚萃取1次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得兼有轴手性和中心手性的高光学活性联烯化合物；其中，所述一定体积的乙酸乙酯是指以式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物的用量为基准，所述乙酸乙酯的用量为1.0-100mL/mmol，所述一定体积的乙醚是指以式(1)所示的2,3-联烯基官能团化合物的用量为基准，所述乙醚的用量为1.0-100mL/mmol。4.根据权利要求1所述的直接构建兼有轴手性和...

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，戴健鑫，段鑫宇，傅春玲，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33