一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖及其制备方法。其数均分子量为13万～41万，其化学结构式为

A kind of phosphorylcholine based polyethylene glycol modified chitosan and its preparation method

The invention discloses a phosphorylcholine based polyethylene glycol modified chitosan and a preparation method. The number average molecular weight is 130 thousand ~ 410 thousand, and its chemical structure is

【技术实现步骤摘要】
一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖及其制备方法
本专利技术涉及属于生物材料
，特别涉及生物医用高分子材料领域，具体涉及一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖及其制备方法。
技术介绍
随着生物技术的飞速发展，生物医用材料已经成为当前科研领域的一大热点。然而，现有的生物医用材料及装置在临床应用中，不同程度的存在感染、凝血和术后组织增生等问题，这些生物相容性问题已经成为制约生物医用材料在临床应用的关键因素。目前，对材料进行表面改性是提高其生物相容性非常有效的方式。壳聚糖(CS)作为一种可降解的高分子生物材料，是制备纳米药物的理想载体，具有多样的生物活性、生物可降解性及无毒性，能促进创面愈合，是近年来广泛研究的新型医用高分子材料。具有负载、靶向、控释等作用的壳聚糖基纳米微粒可使药物分子顺利通过上皮组织，促进药物的渗透吸收。在生物医学领域具有广阔的临床应用前景。壳聚糖纳米粒子除具备壳聚糖的一般特性外，还拥有一些纳米材料的普遍特征，如表面与界面效应、小尺寸效应和量子尺寸效应等，所以在组织工程中也表现出良好的应用前景。然而，由于壳聚糖本身水溶性差，在大多数的有机溶剂、水、碱中难以溶解，同时也由于常用制备的壳聚糖纳米粒子的方法较复杂且不能保证加入的原料在体内有无毒性或可降解性，另外壳聚糖的生物相容性也有待进一步提高。这些问题的存在都极大的限制了壳聚糖纳米粒子的实际应用。宫铭等《壳聚糖静电吸附羧基磷酰胆碱聚合物的研究》公开了一种甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱-甲基丙烯酸二元共聚物，这种利用静电吸附的方式将磷酰胆碱聚合物吸附在壳聚糖表面，可获得具有仿细胞外层膜结构的涂层表面。与壳聚糖相比，改性后壳聚糖可以显著降低对血小板的黏附，抗凝血性能显著提高。该工艺简单易行，改性后材料的生物相容性得到了提高，但侧链相对短小没有柔性，磷酰胆碱基团在水环境中自组装相对困难，导致磷酰胆碱基团利用率较低，同时并没有解决壳聚糖亲水性差的问题。季金苟等《硫酸庆大霉素/壳聚糖纳米球的制备及其释药性能》公开了一种具有预防和降低硫酸庆大霉素耳毒性的壳聚糖纳米粒子。虽然缓式释放有望避免硫酸庆大霉素在体内的血药浓度过高现象，从而抑制毒副作用的产生，但由于纳米球亲水性较差，有可能导致凝血等不良反应，从而限制了其应用。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的之一是提供一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖，在壳聚糖上引入磷酰胆碱基聚乙二醇，无需引入其它试剂，在水中即可自组装成以壳聚糖链段为核、磷酰胆碱基聚乙二醇在表面的纳米粒结构，方法简单易操作。由于引入的磷酰胆碱基聚乙二醇链段具有良好的水溶性、生物相容性和柔韧性，同时磷酰胆碱基团位于柔性聚乙二醇的末端，更易自组装成仿细胞外层膜结构，使得本专利技术提供的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子与生理环境相互作用不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活，导致凝血等不良反应，具有更高生物相容性。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖，其数均分子量为13万～41万，其化学结构式如下：其中，PC为n＝4～50。一方面，本专利技术提供的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖的制备方法不会改变其主链结构，壳聚糖的氨基之间仍可以形成更多氢键，具有比较高的结晶性能，从而保证粒子的降解时间。另一方面，主链为壳聚糖，具有多样的生物活性、生物可降解性且降解产物无毒，能促进创面愈合，保证了药物分子可顺利通过上皮组织，促进药物的渗透吸收，满足新型医用高分子材料的需求。第三方面，用磷酰胆碱基聚乙二醇改性，并且磷酰胆碱基位于柔性聚乙二醇链段的末端，更易在粒子的表面进行自组装，使磷酰胆碱的利用率更高，从而在材料表面形成磷酰胆碱的保护膜，阻碍了血小板和蛋白质的沉积，避免了血栓的生成，极大地提高了材料的生物相容性，解决了壳聚糖单独在生物医学领域生物相容性不高的问题。本专利技术的目的之二是提供一种上述一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖的制备方法，采用壳聚糖与丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇进行自由基聚合获得磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖；所述丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇的结构式如下：其中，PC为n＝4～50。本专利技术的目的之三是提供一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子，将上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖或上述制备方法制备的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖加入至去离子水中进行自组装即得磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子。本专利技术的目的之四是提供一种药物缓释载体，包括上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖、上述制备方法制备的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖或上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子。本专利技术的目的之五是提供一种基因治疗载体，包括上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖、上述制备方法制备的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖或上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子。本专利技术的目的之六是提供一种上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖、上述制备方法制备的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖、上述磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子、上述药物缓释载体或上述基因治疗载体在组织工程、生物医学工程领域或药物控释中以非疾病的诊断与治疗为目的的应用。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：1.本专利技术在壳聚糖上引入磷酰胆碱基聚乙二醇，极大地提高化合物亲水性的同时在壳聚糖纳米粒周围形成亲水性保护膜，极大地提高了壳聚糖纳米粒子的生物相容性，无动物源性。2.本专利技术制备的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖在水中即可自组装成以壳聚糖链段为核、磷酰胆碱基聚乙二醇为壳的纳米粒结构，无需引入其它试剂，方法简单易操作。3.本专利技术将亲水的柔性聚乙二醇分子链和高生物相容性的磷酰胆碱基团结合到壳聚糖，磷酰胆碱基团位于柔性聚乙二醇链段的末端，更易进行自组装，提高了磷酰胆碱基团的利用率。4.本专利技术制备磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖，可生物体内降解，降解产物无毒，可被生物体吸收或代谢，以保证其应用于医用材料的无毒害性。5.本专利技术所用的原料易得，成本低，方法简单，易提纯，定量进行，产率较高。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。图1为磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子水溶液透射电镜照片。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。本申请化学结构式中的表示若干单元组成结构，或若干单元组成结构。本申请中所述的自组装(英文名称：self-assembly)，是指基本结构单元(分子，纳米材料，微米或更大尺度的物质)自发形成有序结构的一种技术。在自组装的过程中，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下自发的组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。正如
技术介绍
所介绍的，现有技术中存在水溶性、生物相容性和柔韧性不能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖，其特征是，其数均分子量为13万～41万，其化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖，其特征是，其数均分子量为13万～41万，其化学结构式如下：其中，PC为n＝4～50。2.一种权利要求1所述的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖的制备方法，其特征是，采用壳聚糖与丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇进行自由基聚合获得磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖；所述丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇的结构式如下：其中，PC为n＝4～50。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述自由基聚合的步骤为：将壳聚糖与引发剂过硫酸盐在溶剂中混合后在惰性气体氛围下，加热反应一段时间后，加入丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇后，在一定的温度及惰性气体氛围下反应。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述壳聚糖与引发剂过硫酸盐的反应温度为60～70℃，反应时间为30～40min；或，加入丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇进行反应的温度为50～55℃，反应时间为6～7h。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，丙烯酸酯封端磷酰胆碱基聚乙二醇与壳聚糖的质量比为0.1～0.8:1，优选0.2～0.65:1。6.一种磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖纳米粒子，其特征是，将权利要求1所述的磷酰胆碱基聚乙二醇改性壳聚糖或权利要求2～5任...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯昭升，徐魏魏，刘路路，原栎潼，贾骐，尹胜男，
申请(专利权)人：山东师范大学，
类型：发明
国别省市：山东,37