二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途制造技术

本文提供了7‑(6‑(2‑羟基丙‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1H)‑酮及其固体形式、同位素体和代谢物，以及它们的制备方法。

Drug composition, solid form and use of two hydropyrazine and pyrazine compounds

This paper provides 7 (6 (2 C 2 hydroxyl radical) pyridine 3 base (1) (trans) 4 methoxy cyclohexyl) 3,4 two hydrogen pyrazino [2,3 b] pyrazine 2 (1H) ketone and its solid form isotope, body and metabolites, and their preparation method.

【技术实现步骤摘要】
二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途本申请是申请日为2014年5月28日，申请号为201480042684.X，名称为“7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮的药物组合物、其固体形式及它们的使用方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请要求于2013年5月29日提交的第61/828,506号美国临时申请的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。1.
本文提供了7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的组合物、其固体形式、其同位素体及它们用于治疗疾病、障碍或病症的使用方法。2.
技术介绍
异常蛋白磷酸化与疾病的原因或结果之间的关系已知超过20年。因此，蛋白激酶已成为非常重要的一组药物靶标。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗各种疾病，如癌症、慢性炎性疾病、糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein激酶InhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。阐明蛋白激酶通路的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性凸显了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。因此，仍需要新的激酶调节剂。称为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的蛋白质也被称为FRAP、RAFTI或RAPT1，其是与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族相关的Ser/Thr蛋白激酶。其充当有丝分裂原、能量和营养水平的传感器；并且是细胞生长的中央控制器。mTOR已显示作为在调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt通路中最关键的蛋白质之一。Georgakis和YounesExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物，与raptor复合的雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标(mTORC1)和与rictor复合的雷帕霉素复合物2的哺乳动物靶标(mTORC2)中。mTORC1对雷帕霉素类似物(如替西罗莫司(temsirolimus)或依维莫司(everolimus))敏感，而mTORC2在很大程度上是雷帕霉素不敏感的(Kim等人,Cell110(2):163-175(2002)；Sarbassov等人,Science307:1098-1101(2005))。已经或正在针对癌症治疗的临床试验中评价几种mTOR抑制剂。例如，替西罗莫司在2007年被批准用于肾细胞癌，而西罗莫司在1999年被批准用于预防肾移植排斥。依维莫司在2009年被批准用于使用血管内皮生长因子受体抑制剂时进展的肾细胞癌患者，在2010年被批准用于需要治疗但不是手术切除候选者的患者的与结节性硬化症(TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，并且在2011年被批准用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者的渐进性胰源性神经内分泌肿瘤(PNET)。这些mTORC1化合物的有趣但有限的临床成功证明mTOR抑制剂在治疗癌症和移植排斥中的有效性，以及同时具有mTORC1和mTORC2抑制活性的化合物的增高的潜力。鉴于固体形式的变化会影响化合物的各种物理和化学性质，其转而又会在化合物的加工、配制、稳定性和生物利用度方面提供益处或缺点，因此药物化合物的固体形式的制备和选择是复杂的。可能的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征是缺乏长程结构有序(long-rangestructuralorder)，而结晶固体的特征是结构周期性。期望类型的药物固体取决于具体的应用；无定形固体有时基于例如提高的溶出曲线来选择，而结晶固体的特性如物理或化学稳定性可能是所期望的。参见Vippagunta等人,Adv.Drug.Deliv.Rev.,48:3-26(2001)；Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,48:27-42(2001)。无论是结晶还是无定形，药物化合物的可能固体形式可以包括单组分固体。单组分固体主要含有药物化合物而没有其他化合物。单组分结晶材料的种类可以潜在地例如由多晶型现象产生，其中单一药物化合物存在多种三维排列。参见Byrn等人,SolidStateChemistryofDrugs,SSCI,WestLafayette(1999)。利托那韦的案例强调了多晶型物在药物中的重要性，利托那韦是配制为软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂。在该产品推出约两年后，制剂中新的溶解性较差的多晶型物的未曾预料到的沉淀迫使该产品被从市场撤回，直到更稳定的制剂被开发出来。参见Chemburkar等人,Org.ProcessRes.Dev.,4:413-417(2000)。显然，不可能先验性地预测化合物的结晶形式是否存在，更不用说如何成功地制备它们(参见，例如Braga和Grepioni,2005,“Makingcrystalsfromcrystals:agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism,”Chem.Commun.:3635-3645(就晶体工程而言，如果指令不是非常准确和/或如果其他外界因素影响过程，则结果可以是不可预测的)；Jones等人,2006,PharmaceuticalCocrystals:AnEmergingApproachtoPhysicalPropertyEnhancement,”MRSBulletin31:875-879(目前通常不可能计算地预测甚至最简单的分子的可观察的多晶型物的数量)；Price,2004,“Thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism,”AdvancedDrugDeliveryReviews56:301-319(“Price”)；和Bernstein,2004,“CrystalStructurePredictionandpolymorphism,”ACATransactions39:14-23(在能够具有任何程度的信心的情况下声明预测晶体结构的能力之前，还需要学习和做很多，更不用说多晶型了))。固体形式的制备在安全、有效、稳定和可销售的药物化合物的开发中非常重要。本专利技术中引用或确定的任何参考文献不应解释为承认该参考文献是本专利技术的现有技术。3.专利技术概述本文提供了7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的组合物或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式。在一种实施方式中，所述固体形式为结晶的。在另一种实施方式中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种晶体形式，包含式(I)的化合物，即7‑(6‑(2‑羟基丙‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1H)‑酮，或其盐：

【技术特征摘要】
2013.05.29 US 61/828,5061.一种晶体形式，包含式(I)的化合物，即7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，或其盐：其具在大约7.46、13.70和23.06°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。2.权利要求1所述的晶体形式，其具有在大约8.94、18.22和18.78°2θ处进一步包含峰的X射线粉末衍射图。3.权利要求1所述的晶体形式，其具有这样的热重分析热谱图，当从约25℃加热至约300℃时，所述热谱图包含晶体形式的总质量的约11.0％的总质量损失。4.权利要求1所述的晶体形式，其具有这样的单一差热分析热谱图，当从约25℃加热至约300℃时，所述热谱图包含约90℃至约125℃的吸热，其中最大值在约106-110℃处。5.权利要求4所述的晶体形式，其中，所述单一差热分析热谱图还包括最大值在约193℃处的吸热。6.权利要求1所述的晶体形式，其为对二甲苯溶剂化的。7.权利要求6所述的晶体形式，包含0.5摩尔当量的对二甲苯。8.权利要求1所述的晶体形式，其基本上是纯的。9.一种化合物，其中，所述化合物为化合物A的同位素体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。10.权利要求9所述的化合物，其中，所述同位素体为以下化合物的同位素体：11.权利要求9所述的化合物，其中，所述同位素体是氘、碳-13或碳-14富集的，或其组合。12.权利要求9所述的化合物，其中，所述同位素体是下式的化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12和Y13中的一个或多个是具有氘同位素富集的氢，而Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12和Y13中其他的是非富集的氢原子。13.权利要求12所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12和Y13中的一个是具有氘同位素富集的，而其他的是非富集的氢。14.权利要求12所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12和Y13中的两个是具有氘同位素富集的，而其他的是非富集的氢。15.权利要求12所述的化合物，其中，所述化合物选自：16.权利要求9所述的化合物，其中，所述同位素体是下式的化合物：其中1、2、3、4和5为碳原子；并且在1、2、3、4和5中的一个或多个处是具有碳-13或碳-14同位素富集的。17.权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自：18.一种制...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽·乔治·彼彻姆斯，安东尼奥·克里斯蒂安·费雷蒂，胡安·安东尼奥·甘博亚，凯文·克洛普弗，威廉·爱德华·柯内可，马修·迈克尔·克雷莱茵，阿尼尔·门诺，阿曼达·尼科尔·米克洛斯，约翰·菲茨杰拉德·特拉弗斯，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US