地瑞那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途制造技术

本发明专利技术提供了抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物在预防或/和治疗一种抗肿瘤药物所导致的延迟性腹泻，腹泻导致的肠功能障碍的药物中的用途，其中，所述的抗肿瘤药物是指伊立替康或其活性代谢物7‑乙基‑10‑羟基喜树碱(SN‑38)。本发明专利技术中，地瑞那韦药效作用明确，可有效缓解迟发性腹泻，保护肠功能。

New medical application of darunavir irinotecan toxicity reducing

The present invention provides an HIV protease inhibitor darunavir alone or darunavir ritonavir and compositions in the prevention or treatment of a / and delayed diarrhea caused by anti tumour drugs, drug use, diarrhea due to intestinal dysfunction in the anti-tumor drugs by the means of irinotecan or the active metabolite of 7 ethyl 10 Hydroxycamptothecin (SN 38). In the invention, darunavir effect is clear, can effectively alleviate the delayed diarrhea, intestinal function.

【技术实现步骤摘要】
地瑞那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康联合使用，减少伊立替康的毒性反应，增加肿瘤患者的体质，即提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康的时间。
技术介绍
伊立替康临床用于治疗晚期结直肠癌，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(LV)联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30-90分钟，第1天；LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天；5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2天持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)。每2周重复。伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻(用药24小时后发生)。寻找与抗肿瘤药物伊立替康联合使用的药物，减少伊立替康导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障很有必要。临床上抗HIV蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitor)地瑞那韦(DarunavirEthanolate)主治成人HIV-I感染，为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展，但抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)联合使用，预防或治疗减少伊立替康或SN-38的毒性反应，减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38时间的作用未见报道。本专利技术人通过大量的研究发现抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用，可以明显减少伊立替康或SN-38的毒性反应，抑制抗肿瘤药物伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障，增加饮食量，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。基于此，本专利技术人专利技术了抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与伊立替康联合或SN-38使用，减少伊立替康或SN-38的毒性反应，减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。
技术实现思路
本专利技术提供了抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用，减少伊立替康或SN-38的毒性反应，即减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍，增加肿瘤患者对伊立替康或SN-38的耐受，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间，增加伊立替康或SN-38的使用剂量。本专利技术提供的地瑞那韦的使用剂量范围是100mg～3000mg，优选100mg～1500mg。具体实施例实验例1抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦对伊立替康用药导致的毒性的影响1.1药品与试剂地瑞那韦乙醇盐(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)利托那韦(纯度99.4％，购买于上海翰香生物科技有限公司)盐酸伊立替康(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)实验动物：SPF级C57小鼠，雄性，体重20g-22g，北京维通利华实验动物技术有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SCXK(京)2012-0001。1.2实验方法与结果1.2.1伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠制备、分组及给药雄性小鼠70只，体重20-22g，取70只，分为7组，即正常组，伊立替康组，伊立替康+地瑞那韦20mg/kg组，伊立替康+地瑞那韦60mg/kg组，伊立替康+地瑞那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg、伊立替康+地瑞那韦300mg/kg组，伊立替康+地瑞那韦600mg/kg组，每只小鼠腹腔注射伊立替康50mg/kg，各地瑞那韦组在给予伊立替康50mg/kg同时给予相应剂量的地瑞那韦。伊立替康连续腹腔注射4天，各地瑞那韦组连续给药5天，计算给药期间体重与摄食量，统计伊立替康致小鼠迟发性腹泻的评分，评价量表如下:大便正常:0分；大便稀软：1分；湿的和未成形的大便，有moderateperianal的包衣着色：2分；水样，水样伴肛周严重的着色：3分，计算造模5天的平均分数。比较伊立替康组与伊立替康+地瑞那韦各组的差异，组间进行T检验。1.2.2实验结果表1和表2结果显示伊立替康腹腔注射50mg/kg，连续注射4天，可明显减轻模型小鼠的体重、摄食量，增加5天平均腹泻分数(与正常组比较，p<0.01)；伊立替康+地瑞那韦20mg/kg灌胃给药组、伊立替康+地瑞那韦60mg/kg灌胃给药组、伊立替康+地瑞那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg、伊立替康+地瑞那韦300mg/kg灌胃给药组、伊立替康+地瑞那韦600mg/kg灌胃给药组明显增加模型小鼠的体重、摄食量，降低5天平均腹泻分数(与伊立替康组比较，p<0.5或p<0.01)。伊立替康+地瑞那韦300mg/kg灌胃给药组与伊立替康+地瑞那韦600mg/kg灌胃给药组比较，无明显增加模型小鼠的体重、摄食量，降低5天平均腹泻分数(p>0.05)。表1地瑞那韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠体重和摄食量的影响组别体重(g)5天总摄食量(g)正常组35.5±1.94.4±0.5伊立替康组23.2±1.9#2.1±0.4#伊立替康+地瑞那韦20mg/kg25.1±1.7*2.5±0.4*伊立替康+地瑞那韦60mg/kg27.1±1.9**3.0±0.6**伊立替康+地瑞那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg29.1±1.6**3.3±0.5**伊立替康+地瑞那韦300mg/kg29.8±1.8**3.4±0.8**伊立替康+地瑞那韦600mg/kg29.9±2.0**3.5±0.7**#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较表2地瑞那韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠腹泻评分的影响组别5天平均腹泻分数正常组0.1±0.1伊立替康组2.5±0.3#伊立替康+地瑞那韦20mg/kg2.1±0.4*伊立替康+地瑞那韦60mg/kg1.8±0.4**伊立替康+地瑞那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg1.4±0.5**伊立替康+地瑞那韦300mg/kg1.0±0.5**伊立替康+地瑞那韦600mg/kg0.9±0.4**#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较实验例2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地瑞那韦或其药学可接受的盐用于制备预防或/和治疗和药物联用，减少药物毒性作用的用途，所述药物为伊立替康或其活性代谢物7‑乙基‑10羟基喜树碱。

【技术特征摘要】
1.一种地瑞那韦或其药学可接受的盐用于制备预防或/和治疗和药物联用，减少药物毒性作用的用途，所述药物为伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述地瑞那韦是地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物的毒性为腹泻，腹泻导致的肠功能障碍。4.根据权利要求2-3所述的用途，其特征在于地瑞那韦与伊立替康联合使用治疗晚期大肠癌，提高肿瘤患者耐受伊立...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋王林，张广华，张雪，李德芳，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：山东,37