他达拉菲药物新杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提出了一种化合物及其制备方法和用途，其中，化合物具有式2所示结构，采用该化合物作为标准品或对照品，能够有效地用于对他达拉非原料药及制剂产品进行质量控制。

Tadalafil drug impurity and its preparation and use

The present invention provides a compound preparation method and application thereof, which compounds with the structure shown in formula 2, using this compound as a standard or reference, can be used to effectively control the quality of raw materials and finished products of tadalafil.

【技术实现步骤摘要】
他达拉菲药物新杂质及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体的，本专利技术涉及化合物、制备方法、分析检测方法以及用途，更具体的，本专利技术涉及他达拉非药物的新杂质，该杂质的合成方法和其在分析他达拉非药物中的用途。
技术介绍
他达拉非，化学名称为：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下(化合物I)：他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。然而目前的他达拉非药物的质量评价方法还有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种式2所示化合物及其制备方法和用途，该化合物能够有效地用于他达拉非药物的质量控制，即式2所示化合物可作为标准品或对照品用于他达拉非原料药及制剂产品的质量控制。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，该化合物具有式2所示结构式：在进行他达拉非原料药及制剂的质量检测过程中，专利技术人发现他达拉非原料和制剂中均含有1个杂质，经仔细研究对其结构进行确定，该杂质具有式2所示结构。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式2所示化合物的方法，其合成路线如下：根据本专利技术的实施例，参照上述合成路线，该方法包括：(1)使式SM01所示溴代乙酸与钠接触，以便获得式1所示化合物；以及(2)使所述式1所示化合物与式SM02所示化合物接触，以便获得式2所示化合物。专利技术人发现，通过采用该方法可以有效地制备式2所示化合物。由此，将该化合物作为标准品或对照品，能够有效地用于对他达拉非药物的杂质检测，进而有效地对他达拉非药物进行质量控制。根据本专利技术的实施例，上述制备式2所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的一个实施例，步骤(1)所得式1所示化合物的粗品可直接作为步骤(2)的原料参与合成。由此，可以简化操作过程，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，SM01所示溴代乙酸与钠接触的方式并不受特别限制，既可以是在溶液中进行的，也可以是在非溶液状态下进行的。优选地，在第一溶剂中，使所述式SM01所示溴代乙酸与钠接触，所述第一溶剂为选自乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。根据本专利技术的具体实施例，第一溶剂优选为乙醇。由此，可以提升SM01与钠接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的一个实施例，在步骤(1)中，优选地可以按照下列步骤进行，(1-1)将金属钠加入到乙醇中，待金属钠完全溶解后，再油浴加热至70-80℃，得到第一体系；(1-2)再将式SM01所示化合物溶解于乙醇中，得到第二体系；(1-3)将第二体系慢慢加入到第一体系中，继续搅拌40min，停止加热，体系自然降至室温，常温搅拌过夜，得第三体系；(1-4)向第三体系加入水，用NH4Cl调至pH＝1～2，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤一次有机相，干燥，过滤，浓缩，得油状物粗品，直接投入步骤(2)。所述干燥过程可以用无水硫酸钠为干燥剂。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式1所示化合物与式SM02所示化合物接触的方式并不受特别限制，既可以是在溶液中进行的，也可以是在非溶液状态下进行的，优选地，在第二溶剂中，使所述式1所示化合物与式SM02所示化合物接触，所述第二溶剂含有二氯甲烷和三乙胺。由此，可以提升式1所示化合物与式SM02所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，优选的，操作过程进一步包括(2-1)将式1所示中间体加入二氯甲烷，再加入三乙胺，冰浴冷却；(2-2)使(2-1)所得体系与式SM02所示化合物、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)接触后，自然升温至室温，搅拌过夜，得第四体系；(2-3)向第四体系加入二氯甲烷，加入饱和氯化铵洗涤，分离有机相，浓缩，flash纯化，得式2所示化合物。采用如上所示的操作步骤和加药反应顺序，可以提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，专利技术人惊奇地发现，反应物用量对制备式2所示化合物的效率有重要影响。式SM01所示化合物、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、式1所示化合物与式SM02所示化合物的摩尔比为(5.5～6.5)：(2.5～1.5)：(1.55～1.45)：1，优选为6：2：1.5：1。此范围反应剂量，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的一个实施例，基于0.158mol式SM01所示化合物，步骤(1-1)中金属钠的用量为4g，乙醇的用量为100毫升；步骤(1-2)中，乙醇的用量为50毫升；步骤(1-4)中，水的用量为200毫升，乙酸乙酯的用量为300毫升，饱和食盐水的用量为100毫升；根据本专利技术的另一实施例，基于0.158mol式SM01所示化合物，步骤(2-1)中式1所示中间体的用量为38.8mmol，二氯甲烷的用量为200毫升，三乙胺的用量为11毫升；步骤(2-2)中，式SM02所示化合物的用量为25.8mmol，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯的用量为51.5mmol；步骤(2-3)中，二氯甲烷的用量为300毫升，饱和氯化铵的用量为250毫升，flash纯化中，采用体积为1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了一种前面所述的式2所示化合物或者利用前面所述方法制备得到的式2所示化合物在分析他达拉非药物产品中的用途。利用本专利技术上述实施例的式2所示的化合物作为对照品或标准品用于他达拉非原料药及制剂产品的质量控制，利用式2所示的化合物能够有效地用于他达拉非药物中的存在的该杂质进行分析，进而对他达拉非药物的质量进行控制，提高对他达拉非药物进行检测的效率。根据本专利技术的具体实施例，具体地，采用高效液相色谱分析对他达拉非药物进行检测的方法。根据本专利技术的实施例，所述高效液相色谱分析条件为：采用高效液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱为VenusilASBTiC8250×4.6mm，5μm或相当的色谱柱，检测波长：285nm，流速：1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述化合物具有式2所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有式2所示结构：2.一种制备式2所示化合物的方法，其特征在于，包括：(1)使式SM01所示溴代乙酸与钠接触，以便获得式1所示化合物；以及(2)使所述式1所示化合物与式SM02所示化合物接触，以便获得式2所示化合物，3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在第一溶剂中，使所述式SM01所示溴代乙酸与钠接触，所述第一溶剂为选自乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种，优选乙醇。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)进一步包括：(1-1)将金属钠加入到乙醇中，待金属钠完全溶解后，油浴加热并维持温度为70-80℃，得到第一体系；(1-2)将式SM01所示化合物溶解于乙醇中，得到第二体系；(1-3)将所述第二体系加入到所述第一体系中，搅拌40min后停止加热，并室温搅拌过夜，得第三体系；(1-4)向所述第三体系中加入水，并用NH4Cl调至pH＝1～2；用乙酸乙酯萃取，并收集有机相，利用饱和食盐水对有机相进行洗涤，干燥，过滤，浓缩，以便获得式1所示化合物的油状物粗品；任选地，步骤(1-4)中，所述干燥采用无水硫酸钠干燥剂。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，在第二溶剂中，使所述式1所示化合物与式SM02所示化合物接触，所述第二溶剂含有二氯甲烷和三乙胺。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)进一步包括：(2-1)向式1所示化合物中加入二氯甲烷和三乙胺，冰浴冷却，得到第四体系；(2-2)使所述第四体系与式SM02所示化合物和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯接触，室温搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏庆丰，王学海，许勇，乐洋，黄璐，史芳，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，武汉珂美立德生物医药有限公司，人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42