他达拉菲药物新杂质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提出了化合物及其制备方法和应用，其中，化合物具有式2所示结构，采用该化合物作为标准品或对照品，能够有效地用于对他达拉非原料药及制剂产品进行质量控制。

Tadalafil drug impurity and preparation method and application thereof

The invention provides a compound and a preparation method and application thereof, which compounds with the structure shown in formula 2, using this compound as a standard or reference, can be used to effectively control the quality of raw materials and finished products of tadalafil.

【技术实现步骤摘要】
他达拉菲药物新杂质及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体的，本专利技术涉及化合物及其制备方法和应用，更具体地，本专利技术涉及他达拉非药物的新杂质，该杂质的合成方法和其在分析他达拉非药物中的应用。
技术介绍
他达拉非，化学名称为：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下(化合物I)：他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。然而目前的他达拉非药物的质量评价方法还有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种式2所示化合物及其制备方法和应用，该化合物能够有效地用于他达拉非药物的质量控制，即式2所示化合物可作为标准品或对照品用于他达拉非原料药及制剂产品的质量控制。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，该化合物具有式2所示结构式：在进行他达拉非原料药及制剂的质量检测过程中，专利技术人发现他达拉非原料和制剂中均含有1个杂质，经仔细研究对其结构进行确定，该杂质具有式2所示结构。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式2所示化合物的方法，其合成路线如下：根据本专利技术的实施例，参照上述合成路线，该方法包括：使式SM01所示化合物与二甲胺接触，以便获得式2所示化合物。专利技术人发现，通过采用该方法可以有效地制备式2所示化合物。由此，将该化合物作为标准品或对照品，能够有效地用于对他达拉非药物的杂质检测，进而有效地对他达拉非药物进行质量控制。根据本专利技术的实施例，上述制备式2所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，SM01所示化合物与二甲胺接触的方式并不受特别限制，既可以是在溶液中进行的，也可以是在非溶液状态下进行的，优选地，在第一溶剂中，使所述式SM01所示化合物与二甲胺接触，所述第一溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。根据本专利技术的具体实施例，第一溶剂优选为甲醇。由此，可以提升SM01与二甲胺接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，所述二甲胺以二甲胺水溶液形式提供。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，基于2g式SM01所示化合物，甲醇的用量为30～50mL，二甲胺水溶液的用量为1.5～1.7mL。采用此范围反应剂量，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，使式SM01所示化合物与二甲胺接触，该接触可以是在45-55摄氏度的温度下进行12～36小时而完成的。根据本专利技术的具体实施例，使SM01所示化合物与二甲胺水溶液在45-55℃温度范围接触12～36小时。由此，可以提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的效率。根据本专利技术的实施例，在合成式2所示化合物后，进一步包括：对式2所示化合物进行flash纯化，以便获得式2所示化合物的纯品。根据本专利技术的具体实施例，flash纯化可以采用体积为(14～16)：1的二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合溶剂。由此，采用上述纯化条件，获得纯度高的式2所示化合物。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为标准品或对照品检测他达拉非药物的准确度。在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了一种前面所述的式2所示化合物或者利用前面所述方法制备得到的式2所示化合物在分析他达拉非药物产品中的用途。利用本专利技术上述实施例的式2所示的化合物作为对照品或标准品用于他达拉非原料药及制剂产品的质量控制，利用式2所示的化合物能够有效地用于他达拉非药物中的存在的该杂质进行分析，进而对他达拉非药物的质量进行控制，提高对他达拉非药物进行检测的效率。根据本专利技术的具体实施例，具体地，在本专利技术的第四方面，本专利技术提出了一种采用前面所述的式2所示化合物或者利用前面所述方法制备得到的式2所示化合物对他达拉非药物进行检测的高效液相色谱分析方法。根据本专利技术的实施例，高效液相色谱分析条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶柱；采用乙腈为流动相A；采用含0.1％三氟乙酸的水溶液作为流动相B；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为285nm。由此，利用该方法能够有效地对他达拉非药物进行检测。根据本专利技术的实施例，上述对他达拉非药物进行检测的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述供试品溶液含有0.4mg/ml的所述他达拉非化合物，进样量为20μL。由此，可以进一步提高对他达拉非药物进行检测的效率。根据本专利技术的实施例，采用VenusilASBTiC8250×4.6mm，5μm色谱柱。由此，可以进一步提高对他达拉非药物进行检测的效率。根据本专利技术的实施例，所述流动性A与所述流动性B的体积比为27：73。由此，可以进一步提高对他达拉非药物进行检测的效率。附图说明图1是根据本专利技术实施例1所述制备式2所示化合物的1HNMR图谱。图2是根据本专利技术实施例5中对他达拉非及式2所示化合物进行检测的HPLC图谱。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：药物杂质通常是指药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分。药物中含有杂质会降低疗效，影响药物的稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用。因此，检测有关物质，控制药物纯度非常重要。对于他达拉非药物，现有技术中对于其杂质尤其是各种原料药和剂型中均存在的杂质的研究较少，因此，目前对该药物的质量检测方法明显受到限制。专利技术人在对批次的他达拉非药物原料药以及制剂进行质量检测过程中，发现各批次的他达拉非药物原料以及制剂中都含有一个共同的杂质，经过分析发现，确定该杂质为具有式2所示的化合物：在此之前，并未有任何公开的文献报道过该杂质。化合物由此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，该化合物具有式2所示结构式：专利技术人惊奇地发现，采用该化合物作为标准品或对照品，能够有效地用于他达拉非原料药及制剂的质量控制。根据本专利技术的实施例，式2所示化合物的化学名为：2-(羧基-甲酰氨基-1-甲基乙基)-5-羟基-1-甲基-6-酮-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸-4-氟苄胺，其分子式：C24H25N3O5，分子量：435.48。根据本专利技术的实施例，专利技术人在对他达拉非药物进行质量检测中发现，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述化合物具有式2所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有式2所示结构：2.一种制备式2所示化合物的方法，其特征在于，包括：使式SM01所示化合物与二甲胺接触，以便获得式2所示化合物，3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在第一溶剂中，使所述式SM01所示化合物与二甲胺接触，所述第一溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选为甲醇。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述二甲胺以二甲胺水溶液形式提供。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，基于2g式SM01所示化合物，所述甲醇的用量为30～50mL，所述二甲胺水溶液的用量为1.5～1.7mL。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述接触是在45-55摄氏度的温度下进行12～36小时而完成的。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进一步包括：对式2所示化合物进行flash纯化，以便获得式2所示化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学海，夏庆丰，许勇，乐洋，黄璐，史芳，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，武汉珂美立德生物医药有限公司，人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42