以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(Ⅱ)螯合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的氯化镍(Ⅱ)螯合物及其合成方法和应用。该氯化镍(Ⅱ)螯合物的结构式如下式(I)所示，其制备方法为：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。本发明专利技术所述的氯化镍(Ⅱ)螯合物表现出比其配体更强的抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下：

【技术实现步骤摘要】
以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(Ⅱ)螯合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(II)螯合物及其合成方法和应用。
技术介绍
癌症(又称恶性肿瘤)是目前世界上死亡率最高的疾病之一，严重威胁着人类的健康。近年来，随着顺铂等药物的临床应用，金属基螯合物抗肿瘤药物已逐渐成为研究热点。金属的固有属性与生物活性配体分子的结合，为一些高效、低毒、谱广和针对靶向活性的新药研发提供了广阔的空间。β-咔啉类生物碱是从新疆药用植物骆驼蓬(Peganumharmala)中分离出来的一种活性成分。具有广谱的药理学活性，如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。在中草药配方中，用骆驼蓬种子来治疗癌症由来已久。β-咔啉类生物碱的结构修饰一直备受科研工作者的关注。一般认为，大多数β-咔啉类生物碱的平面共轭结构以及不同取代基团(如苄基(-C6H5)、甲氧基(-OCH3))的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。目前对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下几个方面：一是基于天然产物化学研究从不同科属的植物中发现并进行分离提纯；二是通过有机合成方法对β-咔啉类生物碱进行全合成或半合成，对其结构进行修饰。另外则是对其药理活性(如抗肿瘤活性)进行分子机理研究。如插入DNA，抑制拓扑异构酶、抑制CDK等。但从目前的研究进展来看，β-咔啉类生物碱在天然植物中的含量一般都比较低，而且提取相对比较复杂，不利于对其进行深入研究，而有机半合成方法在产率上虽具有一定的优势，但受到制取成本的限制，因此目前对β-咔啉类生物碱的拓展研究尚显不足。另一方面，随着铂类抗肿瘤药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)在疾病的治疗中发挥的作用越来越大，无机药物研究已成为世界范围的热点。由于铂类抗肿瘤药物存在水溶性差、耐药性强以及神经、肾毒副作用等缺点，限制了它们的使用范围。临床前和临床实验均表明：非铂类药物的发展具有广阔的前景。经过近三十年的努力，化学家发现一些过渡金属螯合物，这些过渡金属元素一般是位于元素周期表第四周期且大多是人体必需微量元素。如锰、铁、钴、镍、铜、锌以及ⅣA族的锡等。这些元素在人体或生物体内微量存在却广泛分布，它们通过与蛋白质或某些有机基团配位螯合，形成酶、激素或维生素等生物大分子，在体内发挥着重要的生理作用。如Zn(II)是DNA聚合酶等几十种酶的必需成分；Fe(II)存在于血红蛋白和肌红蛋白中参与氧的运载与释放；Mn(II)可促进线粒体物质代谢和能量转换，其存在可激活多种酶活性；Cu(II)是生命必需的元素之一，在生命体中，它与有机配体形成螯合物广泛存在。但是目前以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(II)螯合物的化学研究尚属空白。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种新的氯化镍(II)螯合物，即以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化镍(II)螯合物，以及它的合成方法和应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；上述合成方法的合成路线如下：上述合成方法中涉及的原料式(II)所示化合物作为配体参与反应，其化学名称为1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉(1-Pyridine-6-Methoxy-β-Carboline)，简称LKL。该式(II)所示化合物可自行设计合成路线进行制备，优选按下述方法进行制备：以5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛为原料，加入酸性物质进行催化关环(即Pictet-Spengler缩合反应)，所得产物再以Pd/C氧化脱氢，即得。具体的合成路线如下：试剂：(a)四氢呋喃或二氯甲烷；(b)二甲苯或苯甲醚。上述式(II)所示化合物更为具体的合成方法，包括以下步骤：①取5-甲氧基色胺溶于四氢呋喃或二氯甲烷中，然后加入吡啶-2-甲醛，混匀后，滴加部分酸性物质，搅拌反应；反应结束后，将反应物调至中性或碱性，用乙酸乙酯或氯仿萃取，收集有机相，蒸除溶剂，得到黄色油状固体即化合物1；②将化合物1溶于二甲苯或苯甲醚中，加入Pd/C，加热条件下反应，所得反应物过滤，洗涤滤饼，收集滤液，旋干，即得到式(II)所示化合物的粗产物(即化合物2)。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，原料5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛的物质的量之比通常为1：1.5或1:1，优选吡啶-2-甲醛的摩尔量稍大于5-甲氧基色胺的物质的量，以使反应充分进行。滤液的pH值采用碱液来调节，所述的碱液可以是氨水，或者是选自乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中任一种或两种以上碱性物质的水溶液。优选是采用饱和的碳酸氢钠溶液或氨水溶液。优选是将反应物调到pH值为7～9。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，所用的酸性物质可为三氟乙酸、醋酸、盐酸或硫酸。盐酸和三氟乙酸的用量通常为吡啶-2-甲醛体积的4～5倍，若为醋酸则加入量为吡啶-2-甲醛体积的6～7倍，若为硫酸则加入量为吡啶-2-甲醛体积的2～3倍，本申请中优选三氟乙酸。加入酸性物质后的反应优选是在常温下进行。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，原料5-甲氧基色胺与吡啶-2-甲醛在酸催化下发生醛胺缩合反应，形成中间体席夫碱，席夫碱在酸的作用下发生关环反应形成化合物1。合成方法中由于三氟乙酸为发烟强酸，故反应优选在冰浴条件下进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测，通常控制反应时间为1～2h较合适。反应完成后，须在30～45℃温度范围内减压旋干溶剂，以防副反应发生。溶剂四氢呋喃或二氯甲烷的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol5-甲氧基色胺用0.5～1mL四氢呋喃或0.4～1mL二氯甲烷溶解为基准进行计算。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中，Pd/C的加入量通常为化合物1物质的量的1～2倍，所述的Pd/C可以是5％Pd/C或10％Pd/C，本合成方法中优选采用10％Pd/C；该步骤中，反应条件优选在140～160℃条件下进行，更优选是在回流装置中于140～160℃条件下进行回流反应。反应是否完全，可采用TLC跟踪检测，通常控制反应时间为12～24h较合适。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中，通常采用甲醇、氯仿和乙酸乙酯洗涤滤饼多次，优选5～10次；对其洗涤顺序并无要求，优选甲醇最先、氯仿次之、乙酸乙酯最后。上述方法制备得到的是式(II)所示化合物的粗产物，为了进一步提高式(II)所示化合物的纯度，更有利于后续反应的进行，优选是对上述所得粗产物进行纯化，操作后再用于本专利技术目标产物的合成方法中。所述的纯化操作与现有技术相同，具体可以是将粗产物采用快速液相色谱进行纯化，以得到式(II)所示化合物纯品；纯化过程中所用的试剂为由乙酸乙酯和正己烷按3：7～3：9的体积比组成的混合溶剂，或者是由乙酸乙酯和石油醚按3：7～3：9的体积比组成的混合溶剂。本专利技术所述式(I)所示化合物的合成方法中，所述的极性溶剂为乙醇与选自水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或任意两种以上的组合。优选的乙醇在极性溶剂中所占的比例为80～8本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化镍，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为乙醇与选自水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或任意两种以上的组合。4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和六水合氯化镍，溶于极性溶剂中，所得混合液于加热条件下反应，反应物除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得目标产物。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：反应在45℃至极性溶剂的回流温度范围内进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭艳，杨景枚，朱艳宏，张国海，卢幸，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45