一种载复合药物成分的纳米粒子制造技术

本发明专利技术提出一种载复合药物成分的纳米粒子，为阳离子表面活性剂修饰的纳米粒子，所述纳米粒子负载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀复合药物；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵。本发明专利技术还提出所述载复合药物成分的纳米粒子的制备和应用。本发明专利技术采用载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀的聚乳酸‑羟基乙酸共聚体纳米微球，用物理吸附法对纳米微球用阳离子表面活性剂溴化双十二烷基二甲基进行表面修饰，形成了新型血管内药物传递系统。增加了该药物传递系统吸附力，增加其在血管内皮的驻留时间。

【技术实现步骤摘要】
一种载复合药物成分的纳米粒子
本专利技术属于医疗材料领域，具体涉及一种负载复合药物的纳米材料及其制备方法。
技术介绍
随着我国人民生活水平的不断提高以及人口老龄化的加剧，冠状动脉粥样硬化性心脏病已经日益成为严重威胁人民生命健康的疾病。冠状动脉支架植入术(PCI)与冠状动脉旁路移植术(CABG)是目前治疗冠心病的两大手段，但PCI和CABG术后血管再狭窄的发生率高达15—60％，如今，局部给药治疗血管再狭窄的方法主要有药物洗脱支架(Dmg-elutingstenl，DES)和基于球囊导管的药物传递系统。虽然已经有DES进入了临床应用，但是DES仍然存在一些有效性和安全性的问题。DES重要的缺陷就是在支架撑杆上药物浓度最高，抗增殖药物可抑制内皮的愈合，而此部位的内皮愈合是最重要的。另一方面，支架边缘和撑杆之间的部位却不能完全抑制新生内膜的形成，从而影响了DES的疗效。此外，DES不能应用在小血管和分支血管的病变部位,也不适用于冠脉搭桥术。一些重要的安全问题也没有完全明确，如围术期血栓、晚期支架贴壁不良、形成动脉瘤、边缘效应、用于结合药物所选用的聚合物引起的晚期炎症反应、释放毒素等。因此，有必要开发其它局部药物传递系统作为DES的补充。针对药物输送到没有被支架直接覆盖的血管部位，特别是小血管和多支血管，有必要采用其它局部药物传递系统，以抑制血管内围术期的血管内血栓形成、术后短期(1年内)的内膜增厚以及远期的粥样硬化。
技术实现思路
针对本领域存在的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种载复合药物成分的纳米粒子。本专利技术的第二个目的是提出所述载复合药物成分的纳米粒子的制备方法。本专利技术的第三个目的是提出该载复合药物成分的纳米粒子的应用。实现本专利技术上述目的的技术方案为：一种载复合药物成分的纳米粒子，为阳离子表面活性剂修饰的纳米粒子，所述纳米粒子负载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀复合药物；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵(didodecyldimethylammoniumbromide，DMAB)。本专利技术还提出所述的载复合药物成分的纳米粒子的制备方法，包括步骤：1)肝素、紫杉醇和氟伐他汀溶解于水，制成复合药物溶液，2)向有机溶液中溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚体(PLGA)，加入复合药物溶液，然后立即在冰浴条件下超声分散，形成W1/O溶液，冷却得到初乳；3)初乳加入到聚乙烯醇水溶液中，在冰浴条件下超声分散，形成W1/O/w2复乳，4)W1/O/w2复乳经过溶剂挥发、离心分离、洗涤，获得固化了的纳米粒子，5)用阳离子表面活性剂配制成溶液，与步骤4)所得纳米粒子混合，充分混合后冷冻干燥。本专利技术的一种优选技术方案为，步骤1)中肝素溶解于水的质量浓度为10～30％、紫杉醇溶解于水的质量浓度为10～20％，氟伐他汀溶解于水的质量浓度为20～40％。其中，步骤2)所述有机溶液为二氯甲烷和丙酮体积比1：1～2的混合溶液，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚体质量浓度为30～70％，所述有机溶液中含有0.01～0.1％质量浓度的乳化剂，所述乳化剂为普流尼克F68。因为复合药物溶液加入到有机溶液之后要挥发除去有机溶剂，对复合药物溶液：有机溶液体积比例不做限定。其中，步骤2)中，在冰浴条件下超声分散1～2min，再在2～5℃下静置，以获得稳定的初乳。其中，步骤3)中，初乳按照1：10～30的体积比加入到聚乙烯醇水溶液中，所述聚乙烯醇分子量为30000～70000，聚乙烯醇水溶液的质量浓度为0.2～5％，所述超声分散的时间为1～5min。其中，步骤4)中，W1/O/w2复乳经过常压在搅拌挥发10～15h，再减压挥发1～3h，以除去有机溶剂；所述减压挥发的表压为-0.1～-0.2MPa；所述离心分离的转速为15000～50000，离心时间为20～40min；所述洗涤是用蒸馏水洗涤。优选地，步骤5)中，所述阳离子表面活性剂与纳米粒子的质量比例为1～10：95；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵(didodecyldimethylammoniumbromide，DMAB)。其中，步骤5)中用阳离子表面活性剂的溶液，与纳米粒子混合后，超声处理60秒，经过0±2℃的预预冻和-30～-10℃冷冻干燥。本专利技术所述的载复合药物成分的纳米粒子在药物洗脱支架、药物渗透球囊、冠脉搭桥手术术中冠脉探条制备中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下主要优点：本专利技术采用载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀的聚乳酸-羟基乙酸共聚体(PLGA)纳米微球，用物理吸附法对纳米微球用阳离子表面活性剂溴化双十二烷基二甲基(didodecyldimethylammoniumbromide，DMAB)进行表面修饰，形成了新型血管内药物传递系统。增加了该药物传递系统吸附力，增加其在血管内皮的驻留时间。根据血运重建后再狭窄的病理基础，确定所载的药物，其中肝素针对围术期血栓形成，紫杉醇针对1年内的血管内膜增生，氟伐他汀针对远期粥样硬化，三种药物协同作用，可避免血栓形成、术后短期(1年内)的内膜增厚以及远期的粥样硬化等症状的发生。本系统可同时应用于药物渗透球囊，药物洗脱支架等系统，可以将药物输送到没有被支架直接覆盖的血管部位，特别是小血管和多支血管。附图说明图1为本专利技术载复合药物成分的纳米粒子的制备工艺流程图。图2为体外释放曲线。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1：用物理吸附法对载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀的纳米微球用阳离子表面活性剂溴化双十二烷基二甲基铵(didodecyldimethylammoniumbromide，DMAB)进行修饰，增加其在血管内皮的驻留时间。具体制备方法为用复乳化-溶媒挥发法，制备流程见图1。1)制备复合药物溶液：肝素、紫杉醇、氟伐他汀溶解于蒸馏水中，三种药物的质量浓度为肝素20％、紫杉醇15％、氟伐他汀30％。2)用体积比1：1.5的二氯甲烷/丙酮有机溶液溶解适量聚乳酸-羟基乙酸共聚体(PLGA50：50，特性粘度1.13dl/g)，质量浓度50％，有机溶液中含有质量百分比为0.05％的普流尼克F68(PluronicF68)作为乳化剂。将复合药物溶液：有机溶液按照1:1.5-1:2的比例加入到该有机溶液中，立即在冰浴条件下超声lmin，形成W1/O溶液。3)W1/O溶液在4℃条件下冷却，得到稳定初乳。初乳按照1：20的体积比加入到聚乙烯醇(PVA，分子量30000—70000)质量浓度1％的水溶液中，同样在冰浴条件下进行超声乳化2min，即形成W1/O/w2复乳。常压下搅拌挥发12h，再在表压-0.1Mpa条件下减压挥发2h，以除去有机溶剂。4)0℃低温、23000rpm下高速离心30min，收集固化的纳米粒子，再用蒸馏水洗涤、离心3次除去纳米粒子悬液的聚乙烯醇。-20℃冷冻干燥，完本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载复合药物成分的纳米粒子，其特征在于，为阳离子表面活性剂修饰的纳米粒子，所述纳米粒子负载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀复合药物；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵。

【技术特征摘要】
1.一种载复合药物成分的纳米粒子，其特征在于，为阳离子表面活性剂修饰的纳米粒子，所述纳米粒子负载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀复合药物；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵。2.权利要求1所述的载复合药物成分的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括步骤：1)肝素、紫杉醇和氟伐他汀溶解于水，制成复合药物溶液，2)向有机溶液中溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚体，加入复合药物溶液，然后立即在冰浴条件下超声分散，形成W1/O溶液，冷却得到初乳；3)初乳加入到聚乙烯醇水溶液中，在冰浴条件下超声分散，形成W1/O/w2复乳，4)W1/O/w2复乳经过溶剂挥发、离心分离、洗涤，获得固化了的纳米粒子，5)用阳离子表面活性剂配制成溶液，与步骤4)所得纳米粒子混合，充分混合后冷冻干燥。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中肝素溶解于水的质量浓度为10～30％、紫杉醇溶解于水的质量浓度为10～20％，氟伐他汀溶解于水的质量浓度为20～40％。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述有机溶液为二氯甲烷和丙酮体积比1：1～2的混合溶液，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚体质量浓度为30～70％，所述有机溶液中含有0.01～0.1％质量浓度的乳化剂，所述乳化剂为普流尼克F68。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：于洋，于文渊，高铭鑫，王鹏程，唐田，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京安贞医院，
类型：发明
国别省市：北京,11