9‑氧代橙花叔醇在制备氧化应激诱发疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了9‑氧代橙花叔醇在制备氧化应激诱发疾病药物中的应用。所述9‑氧代橙花叔醇的化学式为：

【技术实现步骤摘要】
9-氧代橙花叔醇在制备氧化应激诱发疾病药物中的应用
本专利技术属于医药领域，涉及倍半萜类化合物的应用，具体涉及9-氧代橙花叔醇在制备预防或治疗氧化应激诱发疾病药物、保健品或化妆品中的应用。
技术介绍
社会工业化的快速发展，导致大气、水源、土壤、食品污染严重，例如碳硫氮氧化物(CO、SO2、NO2等)、重金属(铅、铬、砷等)、建筑矿物尘形成的雾霾；工业和生活污水造成的水源污染和土壤污染,以及进而引起的粮食污染。这些污染物侵袭人体组织器官，导致人体活性氧、活性氮增高，引起人体核苷酸、蛋白、脂质损伤，诱发慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、呼吸道炎症、糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤疾病的发生。核转录因子Nrf2(Nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2)信号通路是调控人体氧化应激的关键通路，是化学预防剂(药物)作用的靶点。Nrf2是调节细胞氧化还原平衡的重要转录因子，通过与抗氧化酶和II相解毒酶启动子区域抗氧化反应原件(ARE)结合调控细胞氧化还原平衡，其目标基因包括编码GST、UGT、NQO1的II相解毒酶，及γGCS、HO-1等内源性抗氧化蛋白。当机体暴露于亲电性异物、化学致癌物等损伤机体的环境污染物时，Nrf2便会激活抗氧化酶和II相解毒酶清除有害污染物，预防其对细胞组织的损害，保护机体免受环境污染物的危害。在面对污染物引起的损伤和氧化应激状态下，利用外源性Nrf2激动剂上调人体器官和组织Nrf2水平，能够增强机体自身防御能力，对于预防慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、呼吸道炎症、糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤疾病的发生具有重要意义。激活Nrf2信号通路，能够上调II相解毒酶水平，清除污染物中致癌物或降低其毒性，抑制致癌物诱导的DNA损伤、基因突变，从而预防肿瘤的发生。上调Nrf2表达，能够增加细胞内谷胱甘肽水平，增强抗氧化酶活性，清除细胞内活性氧，抑制细胞脂质过氧化，降低慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、呼吸道炎症、糖尿病、神经退行性疾病等疾病的发病率。天然产物是药物先导化合物的重要来源，对人类药物发展史做出了重要贡献。目前，许多临床用药为天然产物或来源于天然产物，例如青蒿素、紫杉醇、ET743等，从天然产物中寻找具有预防和治疗作用的先导化合物，是药物研发的重要途径。其中，坚叶樟提取物具有Nrf2激动作用，具有成为防治氧化应激诱发疾病药物的潜力。但是，坚叶樟中含有脂肪族化合物、单萜类化合物、倍半萜类化合物、酚酸类化合物、芳香族化合物、联苯类化合物、四氢萘酮类化合物、苯并吡喃类化合物、木脂素类化合物、色原酮类化合物、黄酮类化合物、黄酮醇类化合物、二氢黄酮类化合物等化合物，其成分繁多复杂，且并未有文献对坚叶樟中的化学成分进行活性检测。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的之一是提供9-氧代橙花叔醇在制备预防或治疗氧化应激诱发疾病药物、保健品或化妆品中的应用，能够预防和治疗慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、呼吸道炎症、糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤疾病。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：9-氧代橙花叔醇在制备预防或治疗氧化应激诱发疾病药物、保健品或化妆品中的应用，所述9-氧代橙花叔醇的化学式为：本专利技术的专利技术人通过研究发现9-氧代橙花叔醇，其含有α,β-不饱和酮结构，具有亲电性，通过与Keap1蛋白半胱氨酸巯基作用，上调Nrf2及其调控的II相脱毒酶NQO1和抗氧化酶γGCS蛋白水平，其激活机制是通过增加Nrf2蛋白稳定性抑制Nrf2蛋白降解实现；采用砷诱导的肺支气管上皮Beas-2B细胞损伤模型，评价了9-氧代橙花叔醇的细胞保护作用，结果表明该化合物能够增加细胞内源性抗氧化剂GSH水平，抑制砷诱导Beas-2B细胞损伤和凋亡；此外，9-氧代橙花叔醇对肾小球膜系细胞SV40MES13细胞、人神经SHSY5Y细胞和人乳腺癌MDA-MB-231细胞也表现出保护作用。由此表明，本专利技术涉及的9-氧代橙花叔醇具有防治慢性阻塞性肺疾病、呼吸道炎症、皮肤病变、糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤的潜力。本专利技术的目的之二是提供一种实现上述应用的药物组合物，包括9-氧代橙花叔醇。本专利技术的目的之三是提供一种实现上述应用的药剂，包括9-氧代橙花叔醇及辅料。本专利技术的目的之四是提供一种上述药剂的制备方法，将9-氧代橙花叔醇、淀粉及糊精混合后过筛，再加入羧甲基纤维素钠制粒，然后加入硬脂酸镁混合后压片即得片剂；或，将卡波姆和聚山梨醇加入至水中混合均匀，再加入9-氧代橙花叔醇混合均匀即得凝胶剂。本专利技术的目的之五是提供一种实现上述应用的化妆品，包括上述9-氧代橙花叔醇及化妆品原料。本专利技术的有益效果为：本专利技术的专利技术人通过研究发现9-氧代橙花叔醇能够上调Nrf2及其调控的II相脱毒酶NQO1和抗氧化酶γGCS蛋白水平，其激活机制是通过增加Nrf2蛋白稳定性抑制Nrf2蛋白降解实现；采用砷诱导的肺支气管上皮Beas-2B细胞损伤模型，评价了9-氧代橙花叔醇的细胞保护作用，结果表明该化合物能够增加细胞内源性抗氧化剂GSH水平，抑制砷诱导Beas-2B细胞损伤和凋亡；此外，9-氧代橙花叔醇对肾小球膜系细胞SV40MES13细胞、人神经SHSY5Y细胞和人乳腺癌MDA-MB-231细胞也表现出保护作用。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。图1：为NQO1的诱导活性试验的柱状图，表明9-氧代橙花叔醇对能够诱导hepa1c1c7细胞II相解毒酶NQO1的表达并增强其活性，图中的9-氧代橙花叔醇浓度单位为μM，萝卜硫素2.0μM为阳性对照；图2为不同浓度9-氧代橙花叔醇的免疫印迹分析图，表明9-氧代橙花叔醇能够上调Nrf2和其下游抗氧化γGCS和II相解毒酶蛋白NQO1蛋白水平，图中的9-氧代橙花叔醇浓度单位为μM；图3为细胞免疫的荧光显微照片，表明9-氧代橙花叔醇能够促进Nrf2转位入核9-氧代橙花叔醇浓度为12.5μM；图4为不同时间3,3',4,4'-四羟基联苯的免疫印迹分析图，表明9-氧代橙花叔醇能够延长Nrf2蛋白半衰期，图中9-氧代橙花叔醇浓度为12.5μM；图5为不同物质对谷胱甘肽的影响的柱状图，表明9-氧代橙花叔醇能够增加人支气管上皮Beas-2B细胞内源性抗氧化剂谷胱甘肽水平，图中萝卜硫素2.5μM为阳性对照，9-氧代橙花叔醇浓度单位为μM；图6为细胞毒性试验的细胞存活量的柱状图，表明9-氧代橙花叔醇能够抑制砷诱导的细胞毒性，A为不同浓度9-氧代橙花叔醇对10μM砷诱导细胞毒性的保护作用，B为25μM9-氧代橙花叔醇对不同浓度砷诱导细胞毒性的保护作用；图7为细胞调亡的荧光显微照片，AO/EB染色表明9-氧代橙花叔醇能够抑制砷诱导的细胞凋亡，9-氧代橙花叔醇浓度为25μM，砷的浓度为5μM。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图本文档来自技高网...

【技术保护点】
9‑氧代橙花叔醇在制备预防或治疗氧化应激诱发疾病药物、保健品或化妆品中的应用，其特征是，所述9‑氧代橙花叔醇的化学式为：

【技术特征摘要】
1.9-氧代橙花叔醇在制备预防或治疗氧化应激诱发疾病药物、保健品或化妆品中的应用，其特征是，所述9-氧代橙花叔醇的化学式为：2.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述氧化应激诱发疾病为慢性阻塞性肺疾病、呼吸道炎症、皮肤病变、糖尿病、神经退行性疾病或肿瘤疾病。3.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述9-氧代橙花叔醇的浓度为25～50μM；优选的，所述9-氧代橙花叔醇的浓度为25μM。4.一种实现权利要求1～3任一所述的应用的药物组合物，其特征是，包括权利要求1～3任一所述应用中采用的9-氧代橙花叔醇。5.一种实现权利要求1～3任一所述的应用的药剂，其特征是，包括权利要求1～3任一所述应用中采用的9-氧代橙花叔醇及辅料。6.如权利要求5所述的药剂，其特征是，所述药剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、口服液、酒剂、丸剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈涛，周明星，孙斌，王小宁，任冬梅，娄红祥，徐有伟，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37