用于治疗心血管障碍的方法技术

本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其溶剂化物的盐，包含它们的药物组合物，以及使用它们的治疗方法，用于通过施用式(I)化合物预防和/或治疗心血管障碍和/或血脂异常。

A method for the treatment of cardiovascular disorders

The invention discloses a compound type (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or solvate salts, pharmaceutical compositions containing them, and their use for treatment, through the use of type (I) compounds in the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders and / or dyslipidemia.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心血管障碍的方法专利
本专利技术涉及用于预防和/或治疗心血管障碍和/或血脂异常的化合物。特别地，本专利技术化合物抑制JAK，即酪氨酸激酶家族。更特别地，所述化合物抑制JAK1。本专利技术还提供了通过施用本专利技术化合物用于预防和/或治疗心血管障碍和/或血脂异常的方法。专利技术背景胆固醇是一种脂质分子，由动物细胞生物合成或从食物例如卵黄、肉、家禽、鱼和乳制品中吸收。它是细胞膜的重要组分，并且是细胞完整性和流动性所必需的。特别地，胆固醇是类固醇激素、胆汁酸和维生素D的生物合成的前体。胆固醇作为脂蛋白通过血流转运，其由内部的脂质和外部的蛋白质组成。这些脂蛋白被分为5种主要的脂蛋白：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在这些脂蛋白中，LDL通常被称为“不良”胆固醇，因为高LDL水平导致动脉中胆固醇沉积物的积累。另一方面，HDL被认为是“良好”胆固醇，因为它携带胆固醇从身体的所有部位回到肝脏，从而从体内消除过量的胆固醇，因此HDL具有抗动脉粥样硬化性质。高血胆固醇或高胆固醇血症是以血液中胆固醇过量为特征的病症。虽然这种病症通常没有迹象或症状，但具有高血胆固醇的个体发生心血管障碍(心血管障碍)的机会更大。有关胆固醇水平的指导原则可以推荐为[总胆固醇]在150-199mg/dL(3.88-5.15mmol/L)，[LDL]水平低于130mg/dL(<3.36mmol/L)和[HDL]高于40mg/dL(>1.04mmol/L)(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,2011)。根据世界卫生组织(WHO)，心血管障碍是全球主要死因，据估计2012年有1750万人死亡。一种特别类型的心血管障碍是动脉粥样硬化，其是由胆固醇、脂肪、钙和其它血液组分组成的斑块积聚在动脉内，特别是在冠状动脉内的病症。在这段时间内，这种斑块会长大和硬化，从而限制血液循环和对心脏供氧，最终导致心绞痛或心脏病发作，这可能是致命的。因此，降低[LDL]水平和提高[HDL]水平将有助于减少心血管障碍(Barter,2011；Chapman,2006)。在类风湿性关节炎(RA)患者中，已经观察到[总胆固醇]水平较低。因此，可以预期低胆固醇水平将使得RA患者较少患有心血管障碍。然而，与所有预期相反，发现这些具有高炎症负荷的患者心血管障碍风险升高。这种升高的具有低[LDL]和胆固醇水平的心血管障碍风险已经被标记为‘RA-脂质悖论’(Robertson等人,2013)。特别地，已经观察到，RA患者不仅患有低脂质水平，而且与[HDL]相比，[LDL]比例更高(KumarandArmstrong,2008)。随着开发治疗RA的许多疗法，已经进行了许多临床研究，并且已经研究了炎症和脂质分布之间的关系，但仍不清楚。特别是，在治疗炎症时，观察到脂质水平恢复正常，虽然与[HDL]相比[LDL]比例更高(Navarro-Millán等人,2013)，因此可能再次增加心血管障碍风险。中度升高的CRP水平与心血管疾病发展风险增加之间的关系已经充分确立(Nilsson,2005)。此外，治疗后炎症患者的血液胆固醇升高被认为与炎症的解决和CRP的减少有关。因此，CRP已经成为增加心血管风险的有意义且潜在的临床有用标记(Nilsson,2005；Ridker等人,2002)。关于与心血管障碍升高相关的CRP水平的指导原则也已发布，其CRP水平设定正常值<0.5mg/dL(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,2011)。类似和独立地，提高[LDL]已被确定为心血管疾病的预测因素(Song等人,2015)。因此，如果抗炎疗法不仅会增加患者的异常低胆固醇水平，而且相对于[LDL]和[总胆固醇]而言，如果这样的疗法相对于[HDL]优先增加，这将是特别有益的。除了CRP，近年来已经确定了可能在心血管障碍，特别是动脉粥样硬化形成中起作用的其它生物标志物(Chait等人,2005)。这类生物标志物包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、分泌型磷脂酶A2(sPLA2)、载脂蛋白A-1(ApoA-1)或对氧磷酶1(PON1)。SAA由脂蛋白，特别是HDL携带，并且其水平在急性炎性发作期间显著升高，而且在与增加的心血管风险相关的病症(包括肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征和RA)中显著升高。高水平的SAA可能有助于刺激单核细胞粘附和趋化进入动脉壁细胞，并且增加胆固醇向动脉细胞壁的递送，从而表明SAA是动脉粥样硬化的介体和心血管障碍的标志(Chait等人,2005)。sPLA2存在于动脉壁中，并且在LDL和HDL中水解磷脂；但它也将LDL转化为与心血管障碍风险增加相关的颗粒(Chait等人,2005)。ApoA-I是HDL的主要组分，因此，低水平的ApoA-I与低HDL水平相关，从而导致更高的心血管风险(Chait等人,2005)。PON1属于对氧磷酶家族，其保护细胞免受有机磷酸盐毒素的损害，并且由肝脏合成，从其中通过HDL转运到血浆中。由此，HDL相关的PON1抑制脂质过氧化，这可以预防动脉粥样硬化(Chait等人,2005)。在攻击RA时，已经开发了Janus激酶(JAKs)抑制剂。JAK是细胞质酪氨酸激酶，其将细胞因子信号从膜受体传导到STAT转录因子。已经描述了4个JAK家族成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自动磷酸化和/或彼此转磷酸化，然后STAT的磷酸化，然后迁移到细胞核以调节转录。JAK-STAT细胞内信号传导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(VainchenkerW.等人(2008))。遗传模型和小分子JAK抑制剂研究的组合揭示了抑制若干种JAKs的治疗潜力。JAK1是免疫-炎性疾病领域的靶标。JAK1与其它JAKs发生异源二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，令人感兴趣的是，通过抑制JAK1用于免疫-炎性疾病(具有使用JAK1信号传导的与病理学相关的细胞因子，例如IL-6、IL-4、IL-9、IL-15、IL-21或IFNγ)以及由JAK介导的信号转导驱动的其它疾病。WO2010/149769(Menet和Smits,2010)公开了式I化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2基}-酰胺(化合物1)并且具有如下所示的化学结构：化合物1是JAK抑制剂，更特别是JAK1抑制剂，并且可用于治疗炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、变态反应、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。然而，尽管JAK抑制剂在治疗RA或炎性肠病(IBD)中是有用的和有效的分子，但是已经报道使用这些化合物的一个缺点在于高胆固醇血症(O’Shea等人,2013；O’Shea和Plenge,2012)。对于心血管障碍和/或血脂异常的治疗的新物质的鉴定和开发将是高度期望的，既针对患有炎性本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.13 GB 1506228.4;2015.04.27 GB 1507109.5;201.式I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其溶剂化物的盐或其活性代谢物，其用于预防和/或治疗心血管障碍和/或血脂异常。2.用于权利要求1的用途的溶剂化物的药学上可接受的盐，其中所述溶剂化物的盐是[式I化合物:HCl:3H2O]加合物。3.用于权利要求1或2的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中心血管障碍是动脉粥样硬化。4.用于权利要求1、2或3的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其与另外的治疗剂组合。5.用于预防和/或治疗心血管障碍和/或血脂异常的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。6.用于权利要求5的用途的药物组合物，其包含另外的治疗剂。7.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5或6的药物组合物，其用于表现出异常脂质分布的个体中。8.用于权利要求7的用途的化合物或药物组合物，其中异常脂质水平的特征在于[LDL]低于50mg/dL(或低于1.3mmol/L)并且[HDL]低于40mg/dL(或低于1.04mmol/L)。9.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其药学上可接受的盐或用于权利要求6或7的用途的药物组合物，其用于临床未患RA的患者中。10.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其药学上可接受的盐或用于权利要求6或7的用途的药物组合物，其用于临床未患RA的患者中，其中未患RA的病症通过DAS28(CRP)评分确定。11.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其药学上可接受的盐或用于权利要求6或7的用途的药物组合物，其用于临床未患RA的患者中，其中未患RA的病症通过DAS28(CRP)评分确定，其中DAS28(CRP)评分低于2.6。12.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其药学上可接受的盐或用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·T·B·P·维格林克，G·A·E·范特克罗斯特，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE