The present invention relates to 6 (4 (uncle Ding Ji) phenoxy) pyridine 3 amine (I3) and its derivatives Notch signal pathway inhibitors in the treatment and / or preventive use in cancer.
【技术实现步骤摘要】
Notch信号通路抑制剂及其在癌症治疗中的用途本申请是2012年12月21日提交的申请号为PCT/IB2012/057622、专利技术名称为“Notch信号通路抑制剂及其在癌症治疗中的用途”的国际申请的分案申请,所述国际申请于2014年8月21日进入中国国家阶段,其中请号为201280070333.0。
本专利技术涉及Notch信号通路抑制剂、尤其是6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)(CAS号218457-67-1)及其衍生物在治疗和/或预防癌症中的用途。
技术介绍
Notch信号通路代表在发育、细胞生存和细胞增殖过程中控制细胞命运的分子环路的一个重要的组成部分(ShihIeM,WangTLCancerRes2007;67(5):1879-82)。该通路的异常激活导致肿瘤发生。Notch家族成员被揭示为越来越多的癌症的致癌基因。近来,通过存在Notch基因在人类癌症中的激活性突变和扩增,以及通过证明Notch信号通路中的基因可为潜在的治疗靶标,已突出Notch在人癌症中的作用。已清楚的是,Notch通路中的主要治疗靶标之一是Notch受体,其中γ-分泌酶抑制剂阻止Notch分子中致癌(细胞内)结构域的生成并抑制Notch活性。虽然在详细分析该信号通路的复杂活动中已取得显著进展,但针对Notch抑制剂可进行的选择非常有限。然而,开创类的Notch抑制剂已在针对少数几个癌症类型的临床试验中使用,例如MerckSharp&DohmeCorp.MK0752的γ-分泌酶抑制剂MK0752,和RO4929097(Roche),一种抑制Notch信号通 ...
【技术保护点】
式I的6‑(4‑叔丁基苯氧基)吡啶‑3‑胺(I3)
【技术特征摘要】
2011.12.21 EP 11010130.01.式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,其盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体,其用于治疗和/或预防癌症。2.权利要求1的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,其中癌症为Notch依赖性癌症。3.权利要求2的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,其中Notch依赖性癌症选自:T细胞急性淋巴性白血病(T-ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、肿瘤血管发生和结直肠癌。4.权利要求2或3的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,其中Notch依赖性癌症对γ-分泌酶抑制剂治疗具有抗性。5.前述权利要求任一项的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,其中具有Notch信号通路抑制特性的衍生物选自:其中m为1至4的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I-;R1、R2、R3、R4各自独立地选自:H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自1至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自:H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基或(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;Y为N或CH;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H和(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12选自(CH2)nCH3、芳族基团和杂芳族基团如苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基;COOR13,其中R13选自H、(CH2)nCH3、芳族基团和杂芳族基团如苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基;NHSO2R14,其中R14选自苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基、杂芳族基团如吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;其中m为选自1至4的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I-;R4、R15各自独立地选自:H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自1至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;其中R5、R6和R7各自独立地选自:H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自:苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基,或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;Y为N或CH;Z为H、NO2、OH、NR10R11其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基,选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;其中m为选自1至4的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I-;R4为H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自1至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;R5、R6和R7各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;Y为N或CH;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基,选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;其中m为选自1至4的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I-;R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自1至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;R5、R6和R7各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自1至15的整数;其中m为选自1至4的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I-;R4、R15各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自0至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;R5、R6和R7各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;其中m为选自1至3的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I-;R4为H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自0至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;R5、R6和R7各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;其中杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩,或嘧啶;R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自0至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;其中R5、R6、R7、R8、R9各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基或(CH2)nCH3,下标n为独立地选自0至15的整数;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;其中下标n为独立地选自1至15的整数;杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩,或嘧啶;R4、R15各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自0至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;R5、R6和R7各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自苯基、2-、3-或4-取代苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;Z为H、NO2、OH、NR10R11其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;其中杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩,或嘧啶;R4为H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基;下标n为独立地选自0至15的整数;X为O、S、CR5R6、NR7、NHCOR8或NHSO2R9;R5、R6和R7各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3;R8和R9各自独立地选自苯基、2-、3-或4-的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数;Z为H、NO2、OH;NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自H、(CH2)nCH3;NHCOR12,其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;COOR13,其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团;NHSO2R14,其中R14为苯基、2-、3-或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团,苄基、(CH2)nCH3;下标n为独立地选自0至15的整数。6.权利要求5的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,其中具有Notch信号通路抑制特性的衍生物选自:4-(4-(叔戊基)苯氧基)苯胺、4-(4-环己基苯氧基)苯胺、6-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)吡啶-3-胺、6-(3-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺、4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟苯胺、6-(4-(叔戊基)苯氧基)吡啶-3-胺、6-(4-丁基苯氧基)吡啶-3-胺、4-(4-环己基苯氧基)-3-氟苯胺、3-氟-4-(4-(叔戊基)苯氧基)苯胺、6-(4-(2-甲基戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺、4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯胺、4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)-3-氟苯胺、6-(4-环己基苯氧基)吡啶-3-胺、4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯胺、4-(4-异丙基苯氧基)苯胺,和6-(4-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺。7.一种药物组合物,其包含式I的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(I3)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体,及药学上可接受的载体。8.权利要求7的药物组合物,其中具有Notch信号通路抑制特性的衍生物选自:其中m为选自1至4的整数;W选自H和卤素;所述卤素选自F-、Cl-、Br-或I...
【专利技术属性】
技术研发人员:F·拉特克,R·利哈尔,V·莱因穆勒,祝介平,
申请(专利权)人:洛桑联邦理工学院EPFL,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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