抗甲状腺素运载蛋白抗体制造技术

本发明专利技术提供特异性结合甲状腺素运载蛋白(TTR)的抗体。所述抗体可用于治疗或实现预防与TTR积累或TTR沉积物积累相关的疾病或病症(例如，TTR淀粉样变性)。除了其他应用之外，所述抗体还可用于诊断TTR淀粉样变性以及抑制或减少TTR的聚集。

Anti thyroxine carrying protein antibody

The present invention provides antibodies that specifically bind to the thyroxine carrier protein (TTR). The antibodies can be used to treat or prevent diseases or diseases associated with TTR accumulation or accumulation of TTR sediment (for example, amyloidosis of TTR). In addition to other applications, the antibodies can also be used to diagnose amyloidosis of TTR and to inhibit or reduce the aggregation of TTR.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗甲状腺素运载蛋白抗体相关申请的交叉引用本申请涉及2015年1月28日提交的美国临时申请号62/109,001和2015年12月11日提交的美国临时申请号62/266,557，所述临时申请中的每个均以引用的方式整体并入。序列表引用本专利申请包括2016年1月28日创建的名为473380_SEQLST.TXT并含有70,775字节的文件中的电子序列表，所述电子序列表特此出于所有目的以引用的方式整体并入。背景许多疾病被认为是由疾病特异性蛋白质的异常折叠和聚集引起的。这些蛋白质可以积累成被称为淀粉样蛋白的病理诊断性积累物，其通过某些组织染色来可视化。淀粉样蛋白被认为引发炎症应答，并对所涉及的组织具有多重负面后果。此外，较小的异常折叠蛋白质聚集体可能存在，并且发挥细胞毒作用。甲状腺素运载蛋白(TTR)是已知错误折叠并聚集(例如，经历淀粉样蛋白生成)的许多蛋白质之一。淀粉样蛋白相关淀粉样变性涵盖两种疾病形式：由突变或变体TTR错误折叠引起的家族性疾病，以及由野生型TTR的错误聚集引起的散发性非遗传性疾病。TTR淀粉样蛋白生成的过程可能引起神经系统和/或心脏以及其他组织的病理。要求保护的本专利技术的概述在一个方面，本专利技术提供特异性结合甲状腺素运载蛋白的抗体，所述抗体包含基本上来自抗体6C1的三个重链CDR和三个轻链CDR。一些此类抗体包含抗体6C1的三个Kabat重链CDR(分别为SEQIDNO:10-12)和三个轻链CDR(分别为SEQIDNO:18-20)。在一些抗体中，重链CDR-H1为复合Kabat-ChothiaCDR-H1(SEQIDNO:63)。一些此类抗体为单克隆抗体。一些此类抗体为嵌合抗体、人源化抗体、贴面化抗体或人抗体。一些此类抗体具有人IgG1同种型。一些此类抗体具有人IgG2或IgG4同种型。一些此类抗体为特异性结合到甲状腺素运载蛋白的人源化6C1抗体或嵌合6C1抗体，其中6C1为特征在于SEQIDNO:1的成熟重链可变区和SEQIDNO:13的成熟轻链可变区的小鼠抗体。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含6C1的三个重链CDR，并且人源化成熟轻链可变区包含6C1的三个轻链CDR。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含6C1的三个Kabat重链CDR(SEQIDNO:10-12)，并且人源化成熟轻链可变区包含6C1的三个Kabat轻链CDR(SEQIDNO:18-20)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区具有与SEQIDNO:9至少90％相同的氨基酸序列，并且人源化成熟轻链可变区具有与SEQIDNO:17至少90％相同的氨基酸序列。在一些此类抗体中，位置H77被T占据。在一些此类抗体中，位置H49被A占据。在一些此类抗体中，位置H76和H82(a)被S占据。在一些此类抗体中，位置H49被A占据。在一些此类抗体中，位置H19、H44、H83和H89分别被K、R、K和M占据。在一些此类抗体中，位置H49被A占据。在一些此类抗体中，位置L45被K占据。在一些此类抗体中，位置L2被V占据。一些抗体包含成熟重链可变区和成熟轻链可变区，所述成熟重链可变区具有与SEQIDNO:9至少95％相同的氨基酸序列，所述成熟轻链可变区具有与SEQIDNO:17至少95％相同的氨基酸序列。一些抗体包含成熟重链可变区和成熟轻链可变区，所述成熟重链可变区具有与SEQIDNO:9至少98％相同的氨基酸序列，所述成熟轻链可变区具有与SEQIDNO:17至少98％相同的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:4的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:5的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:6的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:7的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:9的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:4的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:4的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:5的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:5的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:6的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:6的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:7的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:7的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:8的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:8的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:9的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。在一些此类抗体中，成熟重链可变区具有SEQIDNO:9的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。在一些抗体中，抗体为完整抗体。在一些抗体中，抗体为结合片段。在一些此类抗体中，结合片段为单链抗体、Fab或Fab’2片段。在一些抗体中，成熟轻链可变区与轻链恒定区融合，并且成熟重链可变区与重链恒定区融合。在一些此类抗体中，重链恒定区为天然人重链恒定区的突变形式，所述突变形式与Fcγ受体的结合相对于所述天然人重链恒定区减少。在一些此类抗体中，重链恒定区具有IgG1同种型。在一些此类抗体中，成熟重链可变区与具有SEQIDNO:26的序列的重链恒定区融合，并且/或者成熟轻链可变区与具有SEQIDNO:28的序列的轻链恒定区融合。在一些此类抗体中，分别来自SEQIDNO:1和13的成熟重链可变区和成熟轻链可变区的CDR的任何差异位于位置H60-H65。在另一方面，本专利技术提供包含任何以上提及的抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一方面，本专利技术提供编码任何以上提及的抗体的重链和/或轻链的核酸。在另一方面，本专利技术提供包含这种核酸的重组表达载体。在另一方面，本专利技术提供用这种重组表达载体转化的宿主细胞。另一方面，本专利技术提供使抗体人源化的方法，所述方法包括：(a)选择受体抗体；(b)鉴定待保留的小鼠抗体的氨基酸残基；(c)合成编码包含所述小鼠抗体重链C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特异性结合甲状腺素运载蛋白的抗体，其包含基本上来自抗体6C1的三个重链CDR和三个轻链CDR。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.28 US 62/109,001;2015.12.11 US 62/266,5571.一种特异性结合甲状腺素运载蛋白的抗体，其包含基本上来自抗体6C1的三个重链CDR和三个轻链CDR。2.如权利要求1所述的抗体，其包含抗体6C1的三个Kabat重链CDR(分别为SEQIDNO:10-12)和三个轻链CDR(分别为SEQIDNO:18-20)。3.如权利要求1所述的抗体,其中重链CDR-H1为复合Kabat-ChothiaCDR-H1(SEQIDNO:63)。4.如任何前述权利要求所述的抗体，其为单克隆抗体。5.如任何前述权利要求所述的抗体，其为嵌合抗体、人源化抗体、贴面化抗体或人抗体。6.如任何前述权利要求所述的抗体，其具有人IgG1同种型。7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其具有人IgG2或IgG4同种型。8.如权利要求1所述的抗体，其为特异性结合到甲状腺素运载蛋白的人源化6C1抗体或嵌合6C1抗体，其中6C1为特征在于SEQIDNO:1的成熟重链可变区和SEQIDNO:13的成熟轻链可变区的小鼠抗体。9.如权利要求8所述的人源化抗体，其包含：包含6C1的三个重链CDR的人源化成熟重链可变区，和包含6C1的三个轻链CDR的人源化成熟轻链可变区。10.如权利要求9所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含6C1的三个Kabat重链CDR(SEQIDNO:10-12)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含6C1的三个Kabat轻链CDR(SEQIDNO:18-20)。11.如权利要求8-10中任一项所述的人源化抗体，其包含人源化成熟重链可变区和人源化成熟轻链可变区，所述人源化成熟重链可变区具有与SEQIDNO:9至少90％相同的氨基酸序列，所述人源化成熟轻链可变区具有与SEQIDNO:17至少90％相同的氨基酸序列。12.如权利要求9所述的人源化抗体，条件是位置H77被T占据。13.如权利要求12所述的人源化抗体，条件是位置H49被A占据。14.如权利要求12所述的人源化抗体，条件是位置H76和H82(a)被S占据。15.如权利要求14所述的人源化抗体，条件是位置H49被A占据。16.如权利要求12所述的人源化抗体，条件是位置H19、H44、H83和H89分别被K、R、K和M占据。17.如权利要求16所述的人源化抗体，条件是位置H49被A占据。18.如权利要求9所述的人源化抗体，条件是位置L45被K占据。19.如权利要求18所述的人源化抗体，条件是位置L2被V占据。20.如权利要求12-17中任一项所述的人源化抗体，条件是位置L45被K占据。21.如权利要求20所述的人源化抗体，条件是位置L2被V占据。22.如权利要求11所述的人源化抗体，其包含成熟重链可变区和成熟轻链可变区，所述成熟重链可变区具有与SEQIDNO:9至少95％相同的氨基酸序列，所述成熟轻链可变区具有与SEQIDNO:17至少95％相同的氨基酸序列。23.如权利要求22所述的人源化抗体，其包含成熟重链可变区和成熟轻链可变区，所述成熟重链可变区具有与SEQIDNO:9至少98％相同的氨基酸序列，所述成熟轻链可变区具有与SEQIDNO:17至少98％相同的氨基酸序列。24.如权利要求12所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:4的氨基酸序列。25.如权利要求12所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:5的氨基酸序列。26.如权利要求12所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:6的氨基酸序列。27.如权利要求12所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:7的氨基酸序列。28.如权利要求12所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。29.如权利要求12所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:9的氨基酸序列。30.如权利要求24-29中任一项所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。31.如权利要求24-29中任一项所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。32.如权利要求18所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。33.如权利要求18所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。34.如权利要求32或33所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:4的氨基酸序列。35.如权利要求32或33所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:5的氨基酸序列。36.如权利要求32或33所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:6的氨基酸序列。37.如权利要求32或33所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:7的氨基酸序列。38.如权利要求32或33所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。39.如权利要求32或33所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQIDNO:9的氨基酸序列。40.如权利要求24所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。41.如权利要求24所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。42.如权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。43.如权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。44.如权利要求26所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。45.如权利要求26所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。46.如权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。47.如权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。48.如权利要求28所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。49.如权利要求28所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。50.如权利要求29所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:16的氨基酸序列。51.如权利要求29所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区具有SEQIDNO:17的氨基酸序列。52.如权利要求1-51中任一项所述的抗体，其为完整抗体。53.如权利要求1-51中任一项所述的抗体，其为结合片段。54.如权利要求53所述的抗体，其中所述结合片段为单链抗体、Fab或Fab’2片段。55.如权利要求8-52中任一项所述的人源化抗体，其中所述成熟轻链可变区与轻链恒定区融合，并且所述成熟重链可变区与重链恒定区融合。56.如权利要求55所述的人源化抗体，其中所述重链恒定区为天然人重链恒定区的突变形式，所述突变形式与Fcγ受体的结合相对于所述天然人重链恒定区减少。57.如权利要求55或56所述的人源化抗体，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：塔洛陈·S·尼扎，A·恰克拉布阿缇，J·N·海加凯，
申请(专利权)人：普罗塞纳生物科学有限公司，大学健康网络，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE