在阿尔茨海默氏病中的人源化tau抗体制造技术
Human derived tau antibody in Alzheimer's disease
The present invention relates to the fields of Biochemistry, molecular biology and the diagnosis, prevention and treatment of Alzheimer's disease. This article provides a human - derived antibody against human tau, which can distinguish between normal (Health) and pathological (disease related) tau.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在阿尔茨海默氏病中的人源化tau抗体序列表本申请包含已经通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且通过引用以其整体并入本文。将创建于2014年11月19日的所述ASCII副本命名为11634.6003.00000_SL.txt，大小为284,497字节。专利
本专利技术是生物化学，分子生物学和阿尔茨海默氏病的诊断，预防和治疗领域。本文提供了针对人tau的的人源化抗体，其能够区分正常(健康)和病理(疾病相关)tau。专利技术背景阿尔茨海默氏病(AD)是一种破坏高级脑结构，如涉及于记忆和认知中的那些脑结构的进行性神经变性病症。所述疾病导致认知功能缺陷和记忆、学习、语言衰退以及进行有意和有目的活动的能力衰退。需要用于治疗和预防AD的有效的方法和组合物。AD的组织学特征在于在脑中存在神经元外斑块以及细胞内和细胞外神经原纤维缠结。斑块主要由β淀粉状蛋白(Αβ)组成，而缠结包含病理性形式的tau，如病理性tau蛋白构象异构体及其聚集体。已在众多研究中证明tau蛋白在AD病变中的公认作用。举例而言，Braak显示AD神经变性的最密切关联是存在tau缠结而非淀粉状蛋白斑块(Braak,H.,等人，NeuropathologicalstageingofAlzheimer-relatedchanges.ActaNeuropathol82:239-259(1991))。Tau蛋白属于固有无序蛋白质家族，特征在于在它们的生理环境中不存在刚性三维结构(Skrabana等人，2006)。然而，tau截短和过度磷酸化可导致自固有无序状态向多种可溶性及不溶性错误无序结构(包...
【技术保护点】
人源化抗tau抗体或其tau结合片段，其中所述抗体或结合片段包含：包含分别为SEQ ID NO.1、2、3的CDR‑H1、CDR‑H2和CDR‑H3的重链可变区，以及来自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQ ID NO.71)；包含分别为SEQ ID NO.4、5、6的CDR‑L1、CDR‑L2和CDR‑L3的轻链可变区，以及来自人免疫球蛋白X72449的框架(SEQ ID NO.65)；和各自来自人免疫球蛋白的重链和轻链恒定区；并且其中所述重链框架已经在选自9、21、27、28、30、38、48、67、68、70和95的位置中的一个或多个被取代；所述轻链框架未取代或已经在5位被取代；并且其中所述位置是根据Kabat的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 US 62/081,8091.人源化抗tau抗体或其tau结合片段，其中所述抗体或结合片段包含：包含分别为SEQIDNO.1、2、3的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的重链可变区，以及来自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)；包含分别为SEQIDNO.4、5、6的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的轻链可变区，以及来自人免疫球蛋白X72449的框架(SEQIDNO.65)；和各自来自人免疫球蛋白的重链和轻链恒定区；并且其中所述重链框架已经在选自9、21、27、28、30、38、48、67、68、70和95的位置中的一个或多个被取代；所述轻链框架未取代或已经在5位被取代；并且其中所述位置是根据Kabat的。2.权利要求1的抗体或结合片段，其中重链9位由P占据、21位由P占据、27位由Y占据、28位由I占据、30位由T占据、38位由K占据、48位由I占据、67位由K占据、68位由A占据、70位由L占据、和/或95位由F占据。3.权利要求1和2中任一项的抗体或结合片段，其中轻链5位由S占据。4.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列选自SEQIDNO.13-25(RHA至RHM)；并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26(RKA)。5.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列选自SEQIDNO.13-25(RHA至RHM)；并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27(RKB)。6.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.13，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。7.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.14，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。8.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.15，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。9.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.16，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。10.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.17，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。11.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.18，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。12.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.19，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。13.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.20，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。14.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.21，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。15.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.22，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。16.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.23，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。17.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.24，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。18.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.25，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26。19.权利要求6-18的抗体或结合片段，其中所述抗体是IgG1同种型的。20.权利要求6-18的抗体或结合片段，其中所述抗体是IgG4同种型的。21.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.13，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。22.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.14，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。23.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.15，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。24.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.16，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。25.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.17，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。26.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.18，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。27.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.19，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。28.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.20，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。29.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.21，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。30.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.22，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。31.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.23，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。32.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.24，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。33.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.25，并且所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27。34.权利要求21-33的抗体或结合片段，其中所述抗体是IgG1同种型的。35.权利要求21-33的抗体或结合片段，其中所述抗体是IgG4同种型的。36.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.14，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26，并且所述抗体是IgG1同种型的。37.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.16，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26，并且所述抗体是IgG1同种型的。38.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.17，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26，并且所述抗体是IgG1同种型的。39.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.25，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.26，并且所述抗体是IgG1同种型的。40.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.16，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27，并且所述抗体是IgG1同种型的。41.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.17，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27，并且所述抗体是IgG1同种型的。42.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.16，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27，并且所述抗体是IgG4同种型的。43.权利要求1的抗体或结合片段，其中所述重链可变区的序列是SEQIDNO.17，所述轻链可变区的序列是SEQIDNO.27，并且所述抗体是IgG4同种型的。44.人源化抗tau抗体或其tau结合片段，其中所述抗体或结合片段包含：a.包含分别为SEQIDNO.1、2和3的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的重链可变区，以及来自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)；和b.包含分别为SEQIDNO.4、5、6的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的轻链可变区，以及来自人免疫球蛋白X72449的框架(SEQIDNO.65)；和c.来自人免疫球蛋白的重链和轻链恒定区。45.抗tau抗体或其tau结合片段，其中所述抗体或结合片段包含：a.具有SEQIDNO.28-40和42-55中任一项的氨基酸序列的重链；和b.具有SEQIDNO.57和58中任一项的氨基酸序列的轻链。46.根据权利要求1-45中任一项的抗体或其tau结合片段，其中所述抗体或结合片段结合选自HQPGGG(SEQIDNO:148)、HVPGGG(SEQIDNO:149)和HKPGGG(SEQIDNO:150)的至少一个表位，优选两个，更优选全部三个。47.抗体或其tau结合片段，其包含：a.包含SEQIDNO.1、2、3的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3并且与SEQIDNO:13、SEQID14、SEQID15、SEQID16、SEQID17、SEQID18、SEQID19、SEQID20、SEQID21、SEQID22、SEQID23RHK、SEQID24、SEQID25中的任一项至少90％，优选至少95％，更优选至少98％相同的重链可变区；和b.分别包含SEQIDNO.4、5、6的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3并且与SEQIDNO:26至少90％，优选至少95％，更优选至少98％相同的轻链可变区，其中所述抗体结合选自HQPGGG(SEQIDNO:148)、HVPGGG(SEQIDNO:149)和HKPGGG(SEQIDNO:150)的表位，优选两个，更优选全部三个。48.抗体或其tau结合片段，其包含：a.包含SEQIDNO.1、2和3的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3并且与SEQIDNO:13、SEQID14、SEQID15、SEQID16、SEQID17、SEQID18、SEQID19、SEQID20、SEQID21、SEQID22、SEQID23RHK、SEQID24、SEQID25中的任一项至少90％，优选至少95％，更优选至少98％相同的重链可变区；b.和包含分别为SEQIDNO.4、5、6的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3并且与SEQIDNO:27至少90％，优选至少95％，更优选至少98％相同的成熟轻链可变区，其中所述抗体结合选自HQPGGG(SEQIDNO:148)、HVPGGG(SEQIDNO:149)和HKPGGG(SEQIDNO:150)的表位，优选两个，更优选全部三个。49.权利要求1-48中任一项的抗体或结合片段，其中所述结合片段是Fab,Fab',F(ab')2、Fd、scFv、(scFv)2或scFv-Fc。50.权利要求1-49中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的。51.权利要求1-49中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段是IgG1同种型的。52.权利要求1-49中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段是IgG4同种型的。53.权利要求1-52中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段是糖基化的。54.权利要求1-53中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段以至少5x10-7的亲和力(KD)与Tau151-391/4R结合。55.权利要求1-54中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段与通过保藏在美国典型培养物保藏中心的杂交瘤PTA-11994分泌的DC8E8抗体相比以至少80％的亲和力，优选基本上相同的结合亲和力，或更优选更好的亲和力结合tau。56.权利要求1-55中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体与由美国典型培养物保藏中心保藏的杂交瘤PTA-11994分泌的DC8E8抗体竞争结合tau，在选自HQPGGG(SEQIDNO:148)、HVPGGG(SEQIDNO:149)和HKPGGG(SEQIDNO:150)的表位处竞争，优选两个，更优选全部三个。57.权利要求1-56中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体是重组产生的。58.权利要求57的抗体或结合片段，其中所述抗体是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中重组产生的。59.权利要求1-58中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段含有经修饰以改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。60.权利要求1-59中任一项的抗体或结合片段，其中所述抗体或结合片段被修饰以调节选自抗体依赖性细胞性细胞毒性，补体依赖性细胞毒性、血清半衰期、生物分布和与Fc受体的结合的一种或多种功能特征。61.权利要求1-60中任一项的抗体，其中所述抗体具有等于或大于69℃的热稳定性温度。62.药物组合物，其包含根据权利要求1-61中任一项的抗体或结合片段和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或稳定剂。63.权利要求62的组合物，其中所述组合物包含所述抗体或结合片段的冻干粉末。64.权利要求62和63中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于输注或皮下施用。65.权利要求62-64中任一项所述的组合物，其进一步包含第二治疗剂。66.权利要求65的组合物，其中所述第二治疗剂和所述抗体或结合片段是化学缀合的。67.权利要求65的组合物，其中所述第二治疗剂用于预防和/或治疗AD。68.根据权利要求65-67中任一项的组合物，其中所述第二治疗剂选自tau肽、β-淀粉状蛋白肽(例如N-端淀粉状蛋白β-肽)，其可以或可以不与其它化合物缀合，如突变的白喉毒素；其他抗tau抗体，针对β-淀粉状蛋白的抗体，如bapineuzumab、solaneuzumab、gantenerumab、crenezumab和IVIG免疫球蛋白，靶向Aβ寡聚体的其他免疫疗法，阻止tau高度磷酸化(hyperphosphorylation)的化合物，和其他靶向tau聚集体的主动和被动免疫疗法；及其任何药学上可接受的盐。69.权利要求65-67的组合物，其中所述第二治疗剂选自淀粉状蛋白-β聚集抑制剂(例如，Tramiprosate)、γ-分泌酶抑制剂(例如semagacestat)和γ-分泌酶调节剂(tarenflurbil)；及其任何药学上可接受的盐。70.权利要求65-67的组合物，其中所述第二治疗剂选自乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、他克林、营养补充剂)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(例如美金刚)、DNA修复抑制剂(例如，哌仑西平或其代谢物)、过渡金属螯合剂、生长因子、激素、非类固醇抗炎药(NSAID)、抗氧化剂、降脂剂、选择性磷酸二酯酶抑制剂、tau聚集抑制剂、蛋白激酶抑制剂、抗线粒体功能障碍药物抑制剂、神经营养蛋白、热休克蛋白抑制剂、脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂、美金刚、抗凋亡化合物、金属螯合剂，DNA修复抑制剂，3-氨基-1-丙磺酸(3APS),1,3-丙二磺酸(1,3PDS)、分泌酶激活剂、β-分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂、β-淀粉状蛋白肽、β-淀粉状蛋白抗体、神经递质，β-片层破坏剂(beta-sheetbreaker)、抗炎分子；及其任何药学上可接受的盐。71.权利要求65-67的组合物，其中所述第二治疗剂选自：在WO2004/058258中描述的化合物(特别参见第16和17页)，其包括治疗性药物靶标(第36-39页)、链烷磺酸和链烷醇硫酸(alkanolsulfuricacid)(第39-51页)、胆碱酯酶抑制剂(第51-56页)、NMDA受体拮抗剂(第56-58页)、雌激素(第58-59页)、非类固醇抗炎药(第60-61页)、抗氧化剂(第61-62页)、过氧化物增殖物激活受体(PPAR)激动剂(第63-67页)、胆固醇降低剂(第68-75页)；淀粉状蛋白抑制剂(第75-77页)、淀粉状蛋白形成抑制剂(第77-78页)、金属螯合剂(第78-79页)、抗精神病药和抗抑郁药(第80-82页)、营养补充剂(第83-89页)和增加脑中生物活性物质利用度的化合物(见第89-93页)和前药(第93和94页)；及其任何药学上可接受的盐。72.诊断试剂，其包含根据权利要求1-61中任一项所述的抗体或结合片段和载体、稀释剂、赋形剂或稳定剂。73.具有通式(A)-(L)-(C)的免疫缀合物，其中：(A)是权利要求1-61中任一项的抗体或其结合片段；(L)是接头；和(C)是试剂；并且其中所述接头(L)连接(A)至(C)。74.权利要求73的免疫缀合物，其中(C)是治疗剂、显像剂、可检测剂或诊断剂。75.权利要求74的免疫缀合物，其中(C)是治疗剂。76.核酸分子，其编码权利要求1-61中任一项的抗体或其结合片段。77.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的重链可变区(HCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述HCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)，(ii)包含SEQIDNO.1的氨基酸序列的HCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.2的氨基酸序列的HCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.3的氨基酸序列的HCVRCDR3，并且其中所述HCVR或其片段包含与SEQIDNO:13至SEQIDNO.25中任一项的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。78.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的重链可变区(HCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述HCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)，(ii)包含SEQIDNO.1的氨基酸序列的HCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.2的氨基酸序列的HCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.3的氨基酸序列的HCVRCDR3，并且其中所述HCVR或其片段包含与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。79.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的重链可变区(HCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述HCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)，(ii)包含SEQIDNO.1的氨基酸序列的HCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.2的氨基酸序列的HCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.3的氨基酸序列的HCVRCDR3，并且其中所述HCVR或其片段包含与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。80.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的重链可变区(HCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述HCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)，(ii)包含SEQIDNO.1的氨基酸序列的HCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.2的氨基酸序列的HCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.3的氨基酸序列的HCVRCDR3，并且其中所述HCVR或其片段包含与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。81.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的重链可变区(HCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述HCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白M65092的框架(SEQIDNO.71)，(ii)包含SEQIDNO.1的氨基酸序列的HCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.2的氨基酸序列的HCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.3的氨基酸序列的HCVRCDR3，并且其中所述HCVR或其片段包含与SEQIDNO:25的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。82.权利要求77-81中任一项的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG1恒定区的重链。83.权利要求78的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG1恒定区的重链。84.权利要求79的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG1恒定区的重链。85.权利要求80的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG1恒定区的重链。86.权利要求81的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG1恒定区的重链。87.权利要求79的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG4恒定区的重链。88.权利要求80的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含IgG4恒定区的重链。89.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的轻链可变区(LCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述LCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白X72449的框架(SEQIDNO.65)，(ii)包含SEQIDNO.4的氨基酸序列的LCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.5的氨基酸序列的LCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.6的氨基酸序列的LCVRCDR3，并且其中所述LCVR或其片段包含与SEQIDNO:26，RKA的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。90.核酸分子，其包含编码抗tau抗体的轻链可变区(LCVR)或其tau结合片段的核苷酸序列，其中所述LCVR或其片段包含：(i)源自人免疫球蛋白X72449的框架(SEQIDNO.65)，(ii)包含SEQIDNO.4的氨基酸序列的LCVRCDR1，(iii)包含SEQIDNO.5的氨基酸序列的LCVRCDR2，和(iv)包含SEQIDNO.6的氨基酸序列的LCVRCDR3，并且其中所述LCVR或其片段包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少98％相同的氨基酸序列。91.权利要求89的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含人κ恒定区的轻链。92.权利要求90的核酸分子，其中所述抗体或其片段包含进一步包含人κ恒定区的轻链。93.权利要求77的核酸分子，其中所述核酸序列编码SEQIDNO.13至25中任一项的HCVR。94.权利要求77的核酸分子，其中所述核酸序列编码SEQIDNO.14的HCVR。95.权利要求77的核酸分子，其中所述核酸序列编码SEQIDNO.16的HCVR。96.权利要求77的核酸分子，其中所述核酸序列编码SEQIDNO.17的HCVR。97.权利要求77的核酸分子，其中所述核酸序列编码SEQIDNO.25的HCVR。98.权利要求89和90中任一项的核酸分子，其中所述核酸序列编码SEQIDNO.26和27中任一项的LCVR。99.权利要求77的核酸分子，其包含在严格条件下与SEQIDNO:96-108、111-123、和127-139中任一个的互补链杂交的核苷酸序列，其中所述严格杂交条件包括在5xSSPE，1％SDS，1xDenhardts溶液中在65℃杂交并在2xSSC，1％SDS中清洗，并且随后在65℃下使用0.2xSSC清洗。100.权利要求77的核酸分子，其包含在严格条件下与SEQIDNO.97、112或128的互补链杂交的核苷酸序列，其中所述严格杂交条件包括在5xSSPE，1％SDS，1xDenhardts溶液中在65℃杂交并在2xSSC，1％SDS中清洗，并且随后在65℃下使用0.2xSSC清洗。101.权利要求77的核酸分子，其包含在严格条件下与SEQIDNO.99、114或130的互补链杂交的核苷酸序列，其中所述严格杂交条件包括在5xSSPE，1％SDS，1xDenhardts溶液中在65℃杂交并在2xSSC，1％SDS中清洗，并且随后在65℃下使用0.2xSSC清洗。102.权利要求77的核酸分子，其包含在严格条件下与SEQIDNO.100、115或131的互补链杂交的核苷酸序列，其中所述严格杂交条件包括在5xSSPE，1％SDS，1xDenhardts溶液中在...
【专利技术属性】
技术研发人员：M诺瓦克，E孔特塞科瓦，B科瓦切赫，R斯克拉巴纳，
申请(专利权)人：阿克松神经系统科学公司，
类型：发明
国别省市：塞浦路斯,CY
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