普那布林联合免疫检查点抑制剂的用途制造技术

本申请公开了用于治疗癌症的组合物，其包含普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂。一些实施方案涉及通过将普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂共同施用于有需要的对象来治疗癌症的方法。

The use of the Perna brin joint immunoassay point inhibitor

The present application discloses a composition for the treatment of cancer, which includes the Perna brin and one or more immunosuppressant immunosuppressant. Some implementation measures involve the treatment of cancer by combining F Bernard Brin and one or more immunocheck point inhibitors to the needed objects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普那布林联合免疫检查点抑制剂的用途通过引用并入任何优先权申请本申请要求2015年2月12日提交的美国临时申请第62/115,468号和2015年11月13日提交的美国临时申请第62/255,259号的权益，将其公开内容通过引用整体并入本文。背景
本专利技术涉及化学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及普那布林(Plinabulin)、含有普那布林的组合物及其治疗用途。相关技术的描述人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生潜在可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等,2006)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有应对多种肿瘤抗原的广泛能力和精确的特异性。最近的癌症免疫治疗研究已经将大量努力集中在通过过继转移活化的效应细胞来增强抗肿瘤免疫力、针对相关抗原的免疫的方法，提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子，或除去抗-癌症效应细胞的抑制剂。开发特异性免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor)的努力已经开始为治疗癌症提供新的免疫治疗方法，包括开发结合和抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-1)的抗体伊匹单抗(ipilimumab)，用于治疗晚期黑素瘤患者(Hodi等,2010)。虽然对于大多数患者，癌症仍然是不治之症，但是特别需要开发可用于癌症免疫治疗的有效治疗剂。专利技术概述一些实施方案涉及药物组合物，其包含普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂。一些实施方案涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂共同施用于有需要的对象。附图简述图1A显示在用不同浓度的普那布林和LPS对照处理的树突细胞中，DC成熟标志物CD40、CD80、CD86和MHCII的表达；图1B显示用普那布林和LPS处理的树突细胞的活力。图2A显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中CD40标志物的表达；图2B显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中CD80标志物的表达；图2C显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中CD86标志物的表达；图2D显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷或对照处理的树突细胞中MHCII标志物的表达。图3A显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷和对照处理的树突细胞中IL-1β的产生；图3B显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷和对照处理的树突细胞中IL-6标志物的产生；图3C显示在用普那布林、紫杉醇、依托泊苷和对照处理的树突细胞中IL-12p40的产生。图4A-4C显示在免疫活性小鼠的MC-38肿瘤模型中，普那布林(Plin)诱导的PD-1抗体加CTLA-4抗体的抗肿瘤作用增加。图4A显示对肿瘤生长的影响；图4B显示对尸体剖检时的平均肿瘤重量的影响；图4C显示肿瘤达到其10倍初始体积的时间。图5A-5C显示在实施例6所述的研究中尸体剖检时的肿瘤的荧光激活细胞分选(FACS)分析结果。图5A显示对Treg细胞的影响；图5B显示CD8+细胞与Treg细胞的比例；图5C显示对巨噬细胞的影响。优选实施方案详述普那布林，即(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物Phenylahistin的合成类似物。可根据美国专利第7,064,201号和第7,919,497号(其通过引用将其整体并入本文)中详细描述的方法和步骤容易地制备普那布林。在一些实施方案中，普那布林可有效促进抗原摄取以及树突细胞迁移至淋巴结，在这里肿瘤特异性抗原由树突细胞呈递给初始免疫效应细胞。将树突细胞暴露于普那布林可诱导树突细胞的成熟，并显著增加其刺激T细胞的能力。在一些实施方案中，普那布林可以通过免疫调节肿瘤微环境来介导肿瘤大小的减小，以促进抗肿瘤免疫增强作用。在一些实施方案中，当普那布林与免疫检查点抑制剂结合时，可以实现显著的治疗协同作用。一些实施方案涉及普那布林与一种或多种免疫检查点抑制剂联用，所述免疫检查点抑制剂如CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原-4)、PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD-L1(程序性细胞死亡配体1)、PD-L2(程序性细胞死亡配体2)、PD-L3(程序性细胞死亡配体3)、PD-L4(程序性细胞死亡配体4)、LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)和TIM-3(T细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3)的抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是结合PD-1的配体。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是结合CTLA-4的配体。PD-1是由激活的T细胞和B细胞表达的重要免疫检查点受体，并介导免疫抑制。PD-1是受体CD28家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。如本文所用，术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同系物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。已经鉴定了针对PD-1的各种细胞表面糖蛋白配体，包括在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达的PD-L1、PD-L2、PD-L3和PD-L4，所述细胞表面糖蛋白配体已显示在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。如本文所用，术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)、hPD-L1的变体、同种型和物种同系物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。如本文所用，术语“PD-L2”包括人PD-L2(hPD-L2)、hPD-L2的变体、同种型和物种同系物，以及与hPD-L2具有至少一个共同表位的类似物。如本文所用，术语“PD-L3”包括人PD-L3(hPD-L3)、hPD-L3的变体、同种型和物种同系物，以及与hPD-L3具有至少一个共同表位的类似物。如本文所用，术语“PD-L4”包括人PD-L4(hPD-L4)、hPD-L4的变体、同种型和物种同系物，以及与hPD-L4具有至少一个共同表位的类似物。CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)是这样的蛋白受体，其作为免疫检查点起作用，下调免疫系统。CTLA-4存在于T细胞表面，也是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员；CTLA-4包含单个细胞外Ig结构域。已经在具有细胞毒性活性的T细胞群中发现CTLA-4转录物，这表明CTLA-4可能在细胞溶解反应中起作用。定义除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入本文。如果本文中有一个术语的多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。术语“药学可接受的载体”或“药学可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。将这种介质和试剂用于药物活性物质是本领域公知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情形之外，本文预期其在治疗组合物中的用途。此外，可以包括例如本领域常用的各种佐剂。以下描述了将各种组分包含于药物组合物的考虑，例如，Gilman等(Eds.)(1990)；GoodmanandGilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thEd.,PergamonPress，通过引用将其整体并入本文。所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.12 US 62/115,468;2015.11.13 US 62/255,2591.药物组合物，其包含普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。4.如权利要求2所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。5.如权利要求2所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L2抑制剂。6.如权利要求2所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。7.如权利要求1所述的组合物，其包含第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂，其中所述第一免疫检查点抑制剂不同于所述第二免疫检查点抑制剂。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述第一免疫检查点抑制剂和所述第二免疫检查点抑制剂独立地为PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，且所述第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。10.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，且所述第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。11.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一免疫检查点抑制剂是PD-L2抑制剂，且所述第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。13.如权利要求12所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抗体。14.如权利要求12所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抗体。15.如权利要求12所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L2抗体。16.如权利要求12所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体。17.如权利要求12所述的组合物，其中所述抗体选自：α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD-8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、链霉亲和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素、链霉亲和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(克隆259D)、IgG1-同种型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种药学可接受的赋形剂。19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种另外的化疗剂。20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、哌利珠单抗(pidilizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、达卡巴嗪、BMS936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、杜瓦单抗(durvalimumab)、或以上抑制剂的任何组合。21.治疗癌症的方法，其包括将权利要求1-20中任一项所述的药物组合物施用于有需要的对象。22.治疗癌症的方法，其包括将普那布林以及一种或多种免疫检查点抑制剂共同施用于有需要的对象。23.如权利要求22所述的方法，其还包括共同施用一种或多种另外的化疗剂。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岚，李自宜，
申请(专利权)人：万春药业公司，
类型：发明
国别省市：美国,US