低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途制造技术

本申请特别提供能够调节低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性水平的化合物及使用其的方法。在实施方案中，化合物具有根据式(IA)的结构，

Low molecular weight protein tyrosine phosphatase inhibitors and their use

The present application provides in particular a compound that can regulate the activity level of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP) and a method for the use of the compound. In the implementation scheme, the compound has the structure of the IA.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途交叉参考相关申请本申请要求2014年10月14日提交的美国专利申请No.62/063,937的权益，其全部内容通过引用并入本文。关于专利技术权的声明联邦资助研究与开发本专利技术是由NIH授予NIHR03DA033986-01的政府支持下进行的。政府对专利技术有一定的权利。
技术介绍
代谢和心血管异常的现象常常使肥胖复杂化，称为代谢综合征，这显著增加受影响个体的发病率和死亡率。胰岛素抵抗是代谢综合征的重要组成部分。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调节胰岛素信号，原则上是胰岛素抵抗综合征，包括由ACP1基因编码的低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(lowmolecularweightproteintyrosinephosphatase，LMPTP)，的优良治疗靶点。LMPTP在肝、肌肉、脂肪细胞、心脏和其他组织中高度表达。有强烈的体外和体内证据表明，LMPTP是胰岛素信号传导的负调节因子和肥胖和心力衰竭中有希望的药物靶标。人类遗传关联研究支持LMPTP对胰岛素抵抗和肥胖代谢并发症的负面作用。在体内，通过特异性反义寡核苷酸(ASO)的LMPTP表达的部分敲减导致饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠中血糖和脂质变化的改善和胰岛素抵抗降低。有趣的是，抗LMPTPASO在瘦小鼠(leanmice)中不诱导任何代谢表型。此外全局缺失LMPTP在小鼠中保护小鼠免受心脏肥大、纤维化和心力衰竭。据估计，美国每年有超过700亿美元用于治疗肥胖相关病症，每年可能导致近30万例死于肥胖的并发症。肥胖患者经常显示多种代谢和心血管异常，称为“代谢综合征”，包括葡萄糖不耐受、高脂血症(特别是低HDL的高甘油三酯)和高血压。
技术实现思路
本文特别提供能够调节低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性水平的化合物及其使用方法。在一个方面，提供了具有下式的化合物(I-A)或(I-B)或其药学上可接受的盐；X独立地为N或CR7；Y独立地为N或CR8；Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)或-C(O)-O-；L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的亚杂环烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R2独立地是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3独立地是氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-OCX53、-OCHX52、-OCH2X5、-CN、SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R6独立地是氢、卤素、-CX63、-CHX62、-CH2X6、-OCX63、-OCHX62、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28各自独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；X3、X4、X5和X6各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；m3、m4、m5和m6各自独立地为1或2；n3、n4、n5和n6各自独立地为0～3的整数；v3、v4、v5和v6各自独立地为1或2。在一方面，提供了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一方面，提供一种抑制低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性的方法，包括使低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)与本文所述的化合物接触。在一方面，提供了治疗与低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施方案中，疾病或病症是糖尿病(diabetes)、心脏病(heartdisease)、冠状动脉疾病(coronaryarterydisease)、高脂血症(hyperlipidemia)、脂肪营养不良(lipodystrophy)、胰岛素抵抗(insulinresistance)、风湿性疾病(rheumaticdisease)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、心肌梗塞(myocardialinfarction)、中风(stroke)、高血压(高血压)、肥胖(obesity)、空腹血糖升高(elevatedfastingplasmaglucos本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.14 US 62/063,9371.具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚杂烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的亚杂环烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R2独立地是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3独立地是氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-OCX53、-OCHX52、-OCH2X5、-CN、-SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R6独立地是氢、卤素、-CX63、-CHX62、-CH2X6、-OCX63、-OCHX62、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；每个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；每个X3、X4、X5和X6独立地为-F、-Cl、Br或-I；每个m3、m4、m5和m6独立地为1或2；每个n3、n4、n5和n6独立地为0-3的整数；每个v3、v4、v5和v6独立地为1或2；和当R3-R6各自为H、-Z-L1-R2为-NH(CH2)2N(CH2)5或-N(CH2)5时，R1为未取代的苯基。2.权利要求1的化合物，其中Z独立地为共价键或-NR9-；L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚杂烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；和R2独立地是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。3.权利要求1的化合物，其中Z独立地是-NR9-；L1独立地为取代或未取代的亚烃基、或取代或未取代的亚芳基；和R2独立地是取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂环烃基。4.权利要求1的化合物，其中Z独立地为-NH-；L1独立地是取代或未取代的C3-C6亚烃基；和R2是取代或未取代的杂环烃基。5.权利要求1的化合物，其中Z独立地为-NH-；L1独立地为取代或未取代的亚芳基；和R2独立地为包含取代基R2A的C1-C3烃基；R2A独立地是-NR2BR2C、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和R2B和R2C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或其中R2B和R2C结合形成取代或未取代的杂环烃基。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是包含取代基R1A的芳基或杂芳基；R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；和R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R1D独立地为取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。8.权利要求7的化合物，其中R1是包含取代基-C(O)NR1CR1D的苯基。9.权利要求1的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中R1是取代或未取代的杂芳基或包含取代基R1A的苯基；R2是取代或未取代的环烃基或取代或未取代的杂环烃基；R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R1D独立地为取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或其中连接到相同氮原子上的R1C和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·平克顿，T·钟，M·赫德里克，R·阿尔迪奇，N·博蒂尼，J·邹，S·R·甘吉，S·斯坦福，
申请(专利权)人：拉霍拉敏感及免疫学研究所，桑福德伯纳姆普雷比斯医学研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US