用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法技术

本发明专利技术提供了用于合成包括手性犬尿氨酸化合物的化合物的方法。该方法适合于大规模制备和以高化学纯度和高手性纯度产生手性犬尿氨酸化合物。

A method for the synthesis of chiral canine urine ammoniacic acid compounds

The present invention provides a method for the synthesis of compounds including chiral canine urinary ammonia compounds. This method is suitable for large-scale preparation and the production of chiral canine urinary ammonia compounds with high chemical purity and high hand purity.

【技术实现步骤摘要】
用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法本申请是分案申请，其原案申请的申请号为201480023992.8(国际申请号为PCT/US2014/027694)、申请日为2014年3月14日、专利技术名称为“用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法”，申请日“2014年3月14日”为国际申请日。相关申请的交叉引用本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785,807号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。
本专利技术涉及用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。技术背景犬尿喹啉酸是具有抗惊厥和神经保护性能的代谢相关的脑成分(Stone,T.W.；Pharmacol.Rev.1993,45,309-379)。已经对犬尿喹啉酸和其犬尿氨酸前体的各种衍生物的生物活性进行了研究(Camacho,E.etal.J.Med.Chem.2002,45,263-274；Varasi,M.etal.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21；Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。犬尿氨酸化合物在体内转化为犬尿喹啉酸。Salituro等人所描述的对映选择性合成用于g数量的L-4-氯犬尿氨酸的合成(Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。这种合成由于诸如三甲基氯化锡、氢化钠和叔丁基锂的试剂的使用和某些构造块的可得性的缺乏而导致对于扩大更大制造规模是不切实际的。4-氯犬尿氨酸的外消旋合成报道于Varasietal.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21。然而，通过非对映体盐的结晶分离对映体的实验均未成功，由于低溶解度，通过制备HPLC的分离也基本上没有成功。需要使用市售试剂方便地合成手性犬尿氨酸和相关化合物，它不需要使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。需要适于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度产生手性犬尿氨酸和相关化合物的合成。本文引用的所有的出版物、专利和专利申请的全部内容结合于此作为参考用于所有目的。
技术实现思路
提供了用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。在具体实施例中，提供了用于合成L-4-氯犬尿氨酸的方法。在某些实施例中，该合成有利地使用了市售试剂并且避免了使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。在某些实施例中，提供了适用于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度产生包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的合成。在一个实施例中，本专利技术提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和其中n＝0-4；该方法包括：a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化式II的苯胺化合物，以得到式III的酰化苯胺化合物：b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化式III的酰化苯胺化合物，以得到式IV的二乙酯化合物：c)对式IV的二乙酯化合物脱羧，以得到式V的酰化犬尿氨酸化合物：和d)用酶溶解式V的酰化犬尿氨酸化合物，得到式I的化合物：在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉(Aspergillusmelleus)的酰基转移酶I。在其他实施例中，产生至少10g式I的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式I的化合物。在其他实施例中，产生至少500g式I的化合物。在其他实施例中，酰化步骤a)包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的苯胺化合物II、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤b)。在其他实施例中，碱金属盐是碘化钠。在另一个实施例中，本专利技术提供了制备式Ia的化合物的方法：该方法包括：a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化3-氯苯胺(IIa)，以得到1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)：b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)，以得到2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)：c)对2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)脱羧，以得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)：以及d)用酶溶解2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)以得到式Ia的化合物：在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉的酰基转移酶I。在其他实施例中，产生至少10g式Ia的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式Ia的化合物。在其他实施例中，产生至少500g式Ia的化合物。在其他实施例中，酰化步骤包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的3-氯苯胺、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。在其他实施例中，碱金属盐是碘化钠。具体实施方式本专利技术提供了制备包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。定义术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合。烷基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基的基团。环烷基可以由一个环组成，包括但不限于诸如环庚基的基团，或由多个稠环组成，包括但不限于诸如金刚烷基或降冰片基的基团。“取代的烷基”包括被一个或多个取代基取代的烷基，包括但不限于诸如卤素(氟、氯、溴和碘)、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基和甲酰胺的基团，或可被保护基团适当保护(如果对于本专利技术的目的是必要的)的功能性。取代的烷基的实例包括但不限于-CF3、-CF2CF3以及其他全氟和全卤基团；-CH2-OH；-CH2CH2CH(NH2)CH3等。本文所用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤基”包括VIIa族元素(1990国际理论和应用化学联合会(IUPAC)周期表中的第17族元素，无机化学的IUPAC命名法，1990年推荐)并且包括氟、氯、溴和碘取代基。化合物使用本文公开的方法可以合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的各种化合物。在一些实施例中，可以合成式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和其中n＝0至4。当你示出手性中心时，任何立体异构体均在本专利技术的范围内。当公开(S)异构体时，相应的(R)异构体在本专利技术的范围内。当公开(L)异构体时，相应的(D)的异构体在本专利技术的范围内。当公开(R)异构体时，相应的(S)异构体在本专利技术的范围内。当公开(D)异构体时，相应的(L)异构体在本专利技术的范围内。在具体的实施例中，化合物是L-4-氯犬尿氨酸(Ⅰa)，其化学名称还被称为(S)-2-氨基-4-(2-氨基-4-氯苯基)-4-氧丁酸：当本文描述了化合物时，也预期其所有立体异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：

【技术特征摘要】
2013.03.14 US 61/785,8071.一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；且其中n＝0-4；所述方法包括：a)在三...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·阿贝尔，克劳斯·劳厄，罗兰·A·布瑞坦莫瑟，
申请(专利权)人：维斯塔津治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US