靶向癌症干细胞的耐药性癌症疗法制造技术

本发明专利技术公开了靶向癌症干细胞的耐药性癌症疗法。本发明专利技术特别提供了用于预防、治疗和/或管理癌症的方法，所述方法包含向需要的对象给药治疗有效量的、减少或消除耐药性癌症干细胞群以及耐药性成熟癌细胞的偏亚砷酸钠。

Drug resistant cancer therapy targeted to cancer stem cells

The invention discloses a drug resistant cancer therapy targeted to cancer stem cells. The invention especially provides a method for preventing, treating and / or managing cancer. The method includes administering to the desired target drug, effective and reducing arsenite sodium, a drug-resistant cancer stem cell group and a drug-resistant mature cancer cell.

【技术实现步骤摘要】
靶向癌症干细胞的耐药性癌症疗法本申请为国际申请PCT/US2010/048308于2012年3月12日进入中国国家阶段、申请号为201080040472.X、专利技术名称为“靶向癌症干细胞的耐药性癌症疗法”的分案申请。与相关申请的交叉引用本申请要求2009年9月10日提交的美国临时申请号61/241,180的权益，所述临时申请在此以其全文引为参考。
本专利技术提供了用于预防、治疗、减少或消除癌细胞的方法和药物组合物；更具体来说，本专利技术提供了用于减少或消除癌症干细胞和耐药性癌细胞的偏亚砷酸钠的预防和/或治疗有效的量或治疗方式。
技术介绍
人类端粒酶是位于染色体末端处由(TTAGGG)n六核苷酸重复序列构成的非编码DNA序列。在每次细胞分裂期间，端粒DNA(30-100bp)由于末端复制问题而丢失(BlackburnD.H.,Nature,408:53-56,2000和Phatak,P.等，Br.J.Pharmacol.,152:1003-11,2007)。端粒维持染色体完整性并防止缺陷基因的复制。因为染色体开始其寿命时具有有限量的端粒DNA，因此细胞在达到端粒临界长度之前只能经历有限的分裂数量。当正常细胞达到临界端粒长度时，它们退出细胞周期，并经历复制性衰老(Phatak,P.等，Br.J.Pharmacol.,152:1003-11,2007和Holt,S.E.等，NatureBiotechnol.,14:1734-1741,1996)。然而，在从正常到恶性细胞的肿瘤发生早期，端粒受到侵蚀，但是在绝大多数情况下，通过端粒酶的重激活，其随后维持在短但是稳定的长度(BlackburnD.H.,Nature,408:53-56,2000；Phatak,P.等，Br.J.Pharmacol,152:1003-11,2007和Holt,S.E.等，NatureBiotechnol.,14:1734-1741,1996)。端粒酶是核糖核蛋白反转录酶，其起到作为添加新的端粒重复序列的模板和催化亚基hTERT(人类端粒酶反转录酶)的作用。端粒酶允许癌细胞克服无限增殖的基本限制，并赋予其永生性。因此，端粒酶和端粒显现出可作为抗癌疗法的有希望的靶点(Phatak,P.等，Br.J.Pharmacol.,152:1003-11,2007；Chumsri,S.等，Curr.Opin.Mol.Ther.10:323-333,2008)。开发癌症的有效和最终治愈性治疗的主要问题，在于癌症是非均质的并含有成熟细胞以及被称为干细胞的负责自我更新的细胞这一事实。目前的细胞毒性抗癌剂主要目的在于杀伤成熟细胞群，但是不能根除癌症干细胞。结果，癌症常常复发，并且那时肿瘤包含更具攻击性的干细胞样耐药性癌细胞(Chumsri,S.等，Curr.Opin.Mol.Ther.10:323-333,2008)。因此，对于能够抑制端粒酶或靶向端粒以减少或消除成熟和干细胞样癌细胞两者、包括耐药性癌症干细胞和成熟癌细胞的新治疗药剂和/或治疗方式，存在着需求。
技术实现思路
在本专利技术的一个方面，提供了在患者中治疗难治型癌症的方法。这通过向患者单独或与其他抗癌剂组合地给药治疗有效量的偏亚砷酸钠(NaAsO2或KML001)来实现。在某些实施方案中，偏亚砷酸钠以0.1至20mg的单位剂量每天一次或多次给药。在某些实施方案中，在用偏亚砷酸钠治疗后监测患者中干细胞群的存在。在某些其他实施方案中，在用偏亚砷酸钠治疗后，可以在长达四年或更长的时间段中对患者进行这样的监测。在某些实施方案中，难治型癌症是前列腺癌、肺癌、淋巴瘤或白血病。在本专利技术的另一方面，提供了具有高于正常的血清IL-6水平的癌症患者的治疗方法，所述方法包含向患者给药治疗有效量的偏亚砷酸钠，并在最后的偏亚砷酸钠治疗后监测患者的血清IL-6水平。在完成偏亚砷酸钠治疗后，监测患者的IL-6水平可以定期执行长达四年或更长时间。在本专利技术的另一方面，提供了在患有耐药型癌症的患者中提高抗癌剂的效能的方法，所述方法包含向患者给药治疗有效量的偏亚砷酸钠和癌症对其显示出耐药性的抗癌剂。在本专利技术的另一方面，提供了使患者中的难治型癌细胞对癌细胞以前耐受的抗癌剂敏感的方法，所述方法包含向患者给药治疗有效量的每种偏亚砷酸钠和抗癌剂。可以在偏亚砷酸钠治疗方式给药之前、偏亚砷酸钠治疗方式完成之后或偏亚砷酸钠治疗方式给药期间给药抗癌剂。在本专利技术的另一方面，提供了抑制或预防癌症在患者中复发的方法。所述方法包含在使用一种或多种抗癌剂的治疗方式完成之后，向患者给药治疗有效量的偏亚砷酸钠。在某些实施方案中，在用偏亚砷酸钠治疗之四年或更长时间后监测患者中癌症干细胞群的存在。监测可以定期执行长达四年或更长时间。不受特定理论或机制的限制，癌症干细胞群的减少或消除，减少或消除了由癌症干细胞群产生的癌细胞群，并因此减少或消除了肿瘤的生长、肿瘤的主体尺寸、肿瘤的形成和/或转移肿瘤的形成。换句话说，癌症干细胞群的减少或消除阻止了肿瘤的形成、重新形成或生长和/或癌细胞转移。根据一个方面，本专利技术涉及治疗癌症的方法，所述方法包含向对象给药足以减少或消除耐药性癌症干细胞群的治疗有效量的偏亚砷酸钠。在与该方面相关的另一个实施方案中，癌症干细胞群对紫杉醇具有耐药性。在另一个相关实施方案中，癌症干细胞群对多烯紫杉醇具有耐药性。附图说明图1A显示了使用Hoechst33342染料在DU145wt和Doc50耐药性细胞中检测侧群(sidepopulation)(SP)。图1B显示了通过流式细胞术测定的Pgp在野生型和耐药型克隆中的细胞表面表达。白色曲线＝PE(藻红蛋白)-同种型对照染色的细胞，灰色曲线＝Pgp阳性细胞。图1C显示了在野生型和紫杉烷耐药型DU145细胞中CD44染色(灰色曲线)与同种型对照(白色曲线)相比较的直方图。图1D显示了生长曲线，对在MTT测定中用多烯紫杉醇处理时紫杉醇、多烯紫杉醇耐药型和DU145wt细胞进行了比较。图1E显示了生长曲线，对在MTT测定中用KML001处理时紫杉醇、多烯紫杉醇耐药型和DU145wt细胞进行了比较。图2A显示了使用DCV染料染色的DU145wt细胞的侧群。图2B显示了用BCRP/ABCG2抑制剂烟曲霉毒素C(FTC)处理的DU145wt细胞的侧群。图2C显示了用Pgp/ABCB1抑制剂维拉帕米处理的DU145wt细胞的侧群。图3A显示了用正常(对照)培养基处理的DU145wt。图3B显示了用含有IC100浓度(13μΜ)的KML的培养基预处理72小时的DU145wt。图4A显示了MTT增殖测定，其显示了用KML001处理的DU145/Pac200。图4B显示了MTT增殖测定，其显示了用GRN163L处理的DU145/Pac200。图5A显示了只用DCV染料处理的DU145/Pac200细胞的侧群。图5B显示了用DCV和烟曲霉毒素C(FTC)处理的DU145/Pac200细胞的侧群。图5C显示了用DCV和维拉帕米处理的DU145/Pac200细胞的侧群。图5D显示了侧群测定，其显示了用IC100浓度下的KML001处理的DU145/Pac200。图5E显示了侧群测定，其显示了用IC100浓度下的GRN163L处理的DU145本文档来自技高网...

【技术保护点】
偏亚砷酸钠在制备用于在紫杉醇耐药型或多烯紫杉醇耐药型前列腺癌中减少耐药性的治疗剂中的应用，其中所述治疗剂包含治疗有效量的偏亚砷酸钠。

【技术特征摘要】
2009.09.10 US 61/241,1801.偏亚砷酸钠在制备用于在紫杉醇耐药型或多烯紫杉醇耐药型前列腺癌中减少耐药性的治疗剂中的应用，其中所述治疗剂包含治疗有效量的偏亚砷酸钠。2.权利要求1的应用，其中偏亚砷酸钠被配制用于口服、肠胃外或腹膜内给药。3.权利要求1或2的应用，其中偏亚砷酸钠以约0.1-20mg的剂量被提供。4.偏亚砷酸钠在制备用于治疗顺铂耐药型...

【专利技术属性】
技术研发人员：安格里卡·伯格，
申请(专利权)人：柯密纳克斯公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY