用于减少CD36表达的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于减少CD36表达的方法。该方法包括用使得细胞与有效量的芳族阳离子肽接触，其中该芳族阳离子肽具有：至少一个净正电荷；最少4个氨基酸；最多大约20个氨基酸；净正电荷的最小数目(Pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系，其中3Pm是小于或等于r+1的最大数；以及芳族基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(Pt)之间的关系，其中2a是小于或等于Pt+1的最大数，除非当a为1时，Pt也可以是1。

A method for reducing CD36 expression

The present invention provides a method for reducing the expression of CD36. The method includes the use of aromatic cationic peptide cells with an effective amount of contact, wherein the aromatic cationic peptide has at least a net positive charge; at least 4 amino acids; up to about 20 amino acids; the minimum number of net positive charge (Pm) and the total number of amino acid residues (R) the relationship between the 3Pm the maximum number is less than or equal to r+1; and the minimum number of aromatic groups (a) and total net positive charge (Pt) the relationship between the maximum number of 2a is less than or equal to Pt+1, except when a is 1, Pt can also be 1.

【技术实现步骤摘要】
用于减少CD36表达的方法本申请是申请日为2006年9月18日、分案提交日为2013年11月28日、申请号为201310627156.8、专利技术名称为“用于减少CD36表达的方法”的分案申请的再次分案申请、其中，申请号为201310627156.8的分案申请是申请日为2006年9月18日、分案提交日为2012年2月9日、申请号为201210028972.2、专利技术名称为“用于减少CD36表达的方法”的分案申请的再次分案申请，申请号为201210028972.2的分案申请是申请号为200680040019.2、申请日为2006年9月18日、专利技术名称为“用于减少CD36表达的方法”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求对2005年9月16日提交的美国临时申请序列号为60/718,170的优先权。美国临时申请序列号为60/718,170的说明书(专利申请)以引用方式结合于本文。在本申请中描述的专利技术得到以下单位的资助：美国国家药物滥用研究所(theNationalInstituteofDrugAbuse)，资助号P01DA08924；美国神经疾病与中风研究所(theNationalInstituteofNeurologicalDiseasesandStroke)，资助号R21NS48295；以及美国心肺血液研究所(theNationalHeart，LungandBloodInstitute)，资助号RO1HL082511。美国政府具有本专利技术的某些权利。
技术介绍
CD36是B类清道夫受体家族的一种跨膜蛋白。该蛋白被广泛表达在许多细胞上，如微血管内皮细胞、巨噬细胞、血小板、脂肪细胞、上皮细胞(例如，肠上皮细胞和肾小管细胞等)、胰岛细胞以及心肌细胞。该受体可以与多种细胞外配体相互作用，如血小板凝血酶敏感蛋白-1、长链脂肪酸、以及氧化型低密度脂蛋白。CD36的异常表达与多种疾病和病症有关。例如，与野生型小鼠相比，当进食西方饮食(Westerndiet)时，缺少CD36的小鼠具有较少的动脉粥样硬化病变。另外据报道，CD36基因剔除小鼠可避免患有急性脑缺血。因此，用于减少CD36表达的方法可有助于治疗特征为CD36异常表达的疾病或病症。
技术实现思路
在一种实施方式中，本专利技术提供了一种用于减少细胞中的CD36表达的方法。该方法包括使细胞与有效量的芳族阳离子肽(aromatic-cationicpeptide)接触。在另一种实施方式中，本专利技术提供了一种在有需要的哺乳动物中减少CD36表达的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。在又一种实施方式中，本专利技术提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗特征为CD36表达增加的疾病或病症的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。在一种进一步的实施方式中，本专利技术提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗输尿管梗阻的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。在一种更进一步的实施方式中，本专利技术提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗糖尿病肾病的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。在另一种实施方式中，本专利技术提供了一种用于减少取出的器官或组织中的CD36表达的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。本专利技术的方法中所用的芳族阳离子肽具有：至少一个净正电荷；最少4个氨基酸；最多大约20个氨基酸；净正电荷的最小数目(Pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系，其中3Pm是小于或等于r+1的最大数；以及芳族基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(Pt)之间的关系，其中2a是小于或等于Pt+1的最大数，除非当a为1时之外，Pt也可以是1。附图说明图1，SS-31减少了小鼠腹腔巨噬细胞中的oxLDL(氧化修饰低密度脂蛋白)诱导的CD36mRNA表达、CD36蛋白表达、以及泡沫细胞的形成。图2，在患有急性脑缺血的野生型小鼠中，SS-31疗法(或治疗)减小了梗死体积和脑半球肿胀(hemisphericswelling)。图3，SS-31疗法减少了野生型小鼠局部缺血后的脑中的还原型谷胱甘肽(GSH)的降低。图4，在患有急性脑缺血的CD36基因剔除(敲除)小鼠中，SS-31在减少梗死体积或脑半球肿胀方面没有作用(疗效)。图5，SS-31没有减少来自CD36基因剔除小鼠缺血后的脑中的GSH的消耗(排除，depletion)。图6，SS-31减少了野生型小鼠缺血后的脑中的CD36mRNA的表达。图7，SS-31降低了在单侧输尿管梗阻(UUO)后肾小管细胞中的CD36表达。对侧未梗阻肾(图7A)；用盐水处理的动物的梗阻肾(图7B)；以及用SS-31处理的获自大鼠的梗阻肾(图7C)。图8，SS-31减少了UUO后的肾中的脂质过氧化作用。在梗阻肾中的肾小管细胞(图8B)；对侧未梗阻对照(图8A)；以及来自用SS-31处理的大鼠的梗阻肾(图8C)。图9，SS-31减少了UUO后的梗阻肾中的肾小管细胞凋亡。来自盐水处理的动物的梗阻肾(图9B)；对侧未梗阻对照(图9A)；来自SS-31处理的动物的梗阻肾(图9C)。图10，SS-31减少了由UUO诱导的梗阻肾中的巨噬细胞浸润。梗阻肾(图10B)；对侧未梗阻对照(图10A)；用SS-31处理的大鼠的梗阻肾(图10C)。图11，SS-31减少了UUO后的梗阻肾中的间质纤维化。梗阻的肾(图11B)；对侧未梗阻对照(图11A)；用SS-31处理的大鼠的梗阻肾(图11C)。图12，用SS-31或SS-20阻止CD36表达上调的离体(分离的)心脏的冷储存(冷藏)。“背景”对照(图12A和12B)表示来自正常非缺血心脏的两个切片，其没有用第一抗CD36抗体(primaryanti-CD36antibody)加以处理。“正常心脏”(图12C和12D)表示获自非缺血心脏的两个切片。与“正常心脏”相比，来自代表性心脏(其在4℃的St.Thomas溶液中储存了18小时)的切片(图12E和12F)显示出增强的CD36染色。在具有1nMSS-31(图12G和12H)或100nMSS-20(图121和12J)的St.Thomas溶液中储存的心脏中，CD36染色显著降低。图13，SS-31和SS-20减少了离体豚鼠心脏中的脂质过氧化作用，其中离体豚鼠心脏在延长的(prolonged)冷缺血以后经受热再灌注。经受在St.Thomas溶液中冷藏18小时的心脏的HNE染色(图13A)与非缺血心脏的HNE染色进行对比(图13B)。在贮存于SS-31(图13C)或SS-20(图13D)的心脏中，HNE染色减少。图14，SS-31和SS-20消除了离体豚鼠心脏中的内皮细胞凋亡，其中该离体豚鼠心脏在持续的冷缺血以后经受热再灌注。在St.Thomas溶液中经受18小时冷藏的心脏(图14C和14D)；非缺血正常心脏(图14A和14B)。在贮存于SS-31(图14E和14F)或SS-20(图14G和14H)的心脏中没有观察到凋亡的细胞。图15，SS-31和SS-20可维持离体豚鼠心脏中的冠状动脉流量，其中离体豚鼠心脏在延长的冷缺血以后经受热再灌注。单独用心脏停搏液(St.Thomas溶液)或用包含1nMSS-31(图15A)或100nMSS-20(图15B)的St.Thomas溶液灌注豚鼠心脏3分钟，本文档来自技高网...

【技术保护点】
芳族阳离子肽在制备用于减少取出的器官或取出的组织中的CD36表达的药物组合物中的应用，其中，所述芳族阳离子肽选自由Phe‑D‑Arg‑Phe‑Lys‑NH2和D‑Arg‑2',6'‑Dmt‑Lys‑Phe‑NH2所构成的组。

【技术特征摘要】
2005.09.16 US 60/718,1701.芳族阳离子肽在制备用于减少取出的器官或取出的组织中的CD36表达的药物组合物中的应用，其中，所述芳族阳离子肽选自由Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑兹尔·H·塞托，刘少毅，赵圣煦，
申请(专利权)人：科内尔研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US