cGAS-STING通路激活剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类新的cGAS‑STING通路的激活剂以及所述激活剂用于激活cGAS‑STING通路的用途。本发明专利技术还提供了所述激活剂用于改善固有免疫和/或适应性免疫的用途。

CGAS-STING pathway activator and its use

The present invention provides a kind of new cGAS activator STING pathway and the activator for use activation of cGAS STING pathway. The invention also provides the use of the activator for the improvement of inherent immunity and / or adaptive immunity.

【技术实现步骤摘要】
cGAS-STING通路激活剂及其用途
本专利技术提供了一类新的cGAS-STING通路的激活剂以及所述激活剂用于激活cGAS-STING通路的用途。本专利技术还提供了所述激活剂用于改善固有免疫和/或适应性免疫的用途。
技术介绍
天然免疫系统在抵抗感染、抑制肿瘤生长以及自身免疫病的发病过程中起着至关重要的作用，主要通过模式识别受体识别病原微生物和癌细胞的组分，启动下游信号通路，最终通过诱导细胞因子表达，一方面杀灭病原微生物及被感染的或发生癌变的细胞，另一方面活化获得性免疫系统促进抗体和特异性T淋巴细胞的生成，从而保护机体免于病原微生物和肿瘤的侵害。具体地，固有免疫系统运用一系列称为模式识别受体(patternrecognitionreceptors，PRR)的病原识别受体监视胞外危险信号、内涵体(endosome)及胞质的非已成分和自我成分，如LPS、细菌的鞭毛蛋白、环化二核苷酸、CpGDNA、富含AT的DNA、dsDNA、ssDNA等。PRR可针对病原体或自身的组织损伤产生适度的免疫应答，而进入细胞胞质的DNA被机体认为是一种病原体感染的危险信号，若胞质DNA不能被合理清除则会积累在胞质，将引发病理性炎症和自身免疫病，如系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)。细胞胞质中存在的游离DNA会被宿主的固有免疫系统当做潜在的危险信号，但免疫系统识别和清除这些危险信号的机制目前尚不明确。DNA感受器(DNAsensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁，目前已经有超过10种DNA感受器被发现，而干扰素刺激基因(stimulatorofinterferongenes，STING)作为一种DNA感受通路下游关键的接头分子，在感受胞质DNA和免疫防御方面起着重要的信号传递作用。特别地，最近在哺乳动物细胞中发现了一种新型DNA感受器，即cGAS(cGMP-AMPsynthase)，是一种核酸转移酶，它能产生内源性的CDN：2′-3′环AMP-GMP(cGAMP)，进而激活STING。该通路被称为cCAS-STING通路，其在机体免疫反应的启动中起到重要的作用。
技术实现思路
本专利技术人出人意料地发现了一类新型cGAS-STING激活剂，其能够有效地激活cCAS-STING通路，从而改善固有免疫和/或适应性免疫。特别地，所述cGAS-STING激活剂选自二价锰、二价锰元素、二价锰源、锰(其在对象中以二价锰的形式存在)和锰元素(其在对象中以二价锰的形式存在)。在一个方面，本专利技术提供了二价锰在制备用于改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途。在一些实施方案中，所述二价锰通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一些实施方案中，所述二价锰通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。在又一些实施方案中，所述二价锰通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一个方面，本专利技术提供了二价锰源在制备用于在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途。优选地，所述药物中的所述二价锰源在所述对象中以二价锰的形式存在。在一些实施方案中，所述二价锰通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一些实施方案中，所述二价锰通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。在又一些实施方案中，所述二价锰通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一个方面，本专利技术提供了锰元素在制备用于在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途，其中所述药物中的所述锰元素在所述对象中以二价锰的形式存在。在一些实施方案中，所述锰元素通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一些实施方案中，所述锰元素通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。在又一些实施方案中，所述锰元素通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。在一个方面，本专利技术提供了在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的方法，其包括向所述对象施用二价锰或其前药。在另一个方面，本专利技术提供了在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的方法，其包括向所述对象施用二价锰源。优选地，所述二价锰源在所述对象中以二价锰的形式存在或者转变为二价锰的形式。在另一个方面，本专利技术提供了在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫的方法，其包括向所述对象施用锰元素，其中所述锰元素在所述对象中以二价锰的形式存在或者转变为二价锰的形式。在一个方面，本专利技术提供了二价锰或其前药，其在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫。在另一个方面，本专利技术提供了二价锰源，其在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫。优选地，所述二价锰源在所述对象中以二价锰的形式存在或者转变为二价锰的形式。在另一个方面，本专利技术提供了锰元素，其在对象中改善固有免疫和/或适应性免疫，其中所述锰元素在所述对象中以二价锰的形式存在或者转变为二价锰的形式。在一些实施方案中，所述二价锰是二价锰盐的形式，优选地所述二价锰盐选自：氯化锰、溴化锰、碘化锰、硫酸锰、硝酸锰、高氯酸锰、醋酸锰、碳酸锰、硼酸锰、磷酸锰、氢溴酸锰、酒石酸锰、富马酸锰、马来酸锰、乳酸锰、苯磺酸锰、泛酸锰、抗坏血酸锰及其任意组合。在另一些实施方案中，所述二价锰是游离的二价锰离子的形式。在又一个方面，本专利技术提供了二价锰、二价锰源或者锰元素在制备用于激活cGAS-STING通路的药物中的用途。在又一个方面，本专利技术提供了二价锰、二价锰源或者锰元素在制备用于增强胞浆DNA感受的药物中的用途。优选地，与二价锰不存在时相比，二价锰使得胞浆DNA感受增强至少10、50、100、500、1000、5000、或104倍。在又一个方面，本专利技术提供了二价锰、二价锰源或者锰元素在制备用于提高cGAS对DNA敏感性的药物中的用途。特别地，cGAS对DNA的敏感性提高意为，与二价锰不存在时相比，在更低水平的DNA(如胞浆DNA)存在下，cGAS被激活。优选地，与二价锰不存在时相比，cGAS对DNA的敏感性提高至少10、50、100、500、1000、5000、或104倍，或者cGAS在低至10-7、10-6、10-5或者10-4mg/ml的dsDNA浓度下被激活。在又一个方面，本专利技术提供了二价锰、二价锰源或者锰元素在制备用于治疗选自细菌感染、病毒感染、寄生虫、自身免疫性疾病和癌症之疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述病毒选自：DNA病毒和RNA病毒，优选地所述病毒选自：疱疹病毒科、弹状病毒科、丝状病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科、小RNA病毒科、嗜肝DNA病毒科、黄病毒科、乳头瘤病毒科、痘病毒科、和逆转录病毒科，更优选地所述病毒选自：单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、牛痘病毒、HIV和HBV。在一些实施方案中，所述细菌选自革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，优选地所述细菌选自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、沙门氏菌(Salmonella)、脑膜炎双球菌(Meningococcus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、金黄色葡萄球菌(St本文档来自技高网...

【技术保护点】
二价锰在制备用于改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.二价锰在制备用于改善固有免疫和/或适应性免疫的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中所述二价锰通过激活cGAS-STING通路改善固有免疫和/或适应性免疫。3.根据前述任一权利要求的用途，其中所述二价锰通过增强胞浆DNA感受改善固有免疫和/或适应性免疫。4.根据前述任一权利要求的用途，其中所述二价锰通过提高cGAS对DNA的敏感性改善固有免疫和/或适应性免疫。5.根据前述任一权利要求的用途，其中所述二价锰是二价锰盐的形式，优选地所述二价锰盐选自：氯化锰、溴化锰、碘化锰、硫酸锰、硝酸锰、高氯酸锰、醋酸锰、碳酸锰、硼酸锰、磷酸锰、氢溴酸锰、酒石酸锰、富马酸锰、马来酸锰、乳酸锰、苯磺酸锰、泛酸锰、抗坏血酸锰及其任意组合。6.根据前述任一权利要求的用途，其中所述二价锰是游离的二价锰离子的形式。7.二价锰在制备用于激活cGAS-STING通路的药物中的用途。8.二价锰在制备用于增强胞浆DNA感受的药物中的用途。9.二价锰在制备用于提高cGAS对DNA敏感性的药物中的用途。10.二价锰在制备用于治疗选自细菌感染、病毒感染、寄生虫、自身免疫性疾病和癌症之疾病的药物中的用途。11.根据权利要求10的用途，其中所述病毒选自：DNA病毒和RNA病毒，优选地所述病毒选自：疱疹病毒科、弹状病毒科、丝状病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科、小RNA病毒科、嗜肝DNA病毒科、黄病毒科、乳头瘤病毒科、痘病毒科、和逆转录病毒科，更优选地所述病毒选自：单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、牛痘病毒、HIV和HBV。12.根据权利要求10的用途，其中所述细菌选自革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，优选地所述细菌选自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenz...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋争凡，管玉坤，王晨光，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11