用于治疗her2‑阳性癌症的组合疗法制造技术

本申请涉及用于治疗her2‑阳性癌症的组合疗法。在此披露了用于治疗患有HER2‑阳性肿瘤的癌症患者的方法。这些方法包括向患者给予治疗有效量的以下各项的组合：(i)具有靶向部分的一种负载蒽环类抗生素的免疫脂质体，该靶向部分是第一抗HER2抗体，以及(ii)包含第二抗HER2抗体的抗癌治疗剂。

Combination therapy for treatment of HER2 positive cancer

The invention relates to a combination therapy for the treatment of HER2 positive cancer. Disclosed herein is a method for the treatment of cancer patients with HER2 positive tumors. These methods include giving the following effective combinations to the patients: (I) an immuno liposome loaded with anthracycline antibiotics with targeted part, which is targeted at the first anti HER2 antibody, and (II) an anticancer agent containing second anti HER2 antibodies.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法本申请是申请日为2013年12月3日，申请号为201380070261.4，专利技术名称为“用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2012年12月3日提交的美国临时专利申请号61/732,736和2013年4月9日提交的美国临时专利申请号61/810,254的权益和优先权。上述申请中的每一个的全部内容通过引用以其全文结合在此。
本专利技术涉及用于治疗HER2-阳性癌症的组合物和组合疗法。背景人表皮生长因子受体2(HER2)(又称为NEU、ERBB-2、CD340或p185)的过表达与各种癌症相关联，这些癌症包括例如，乳癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、黑素瘤以及胆管癌。例如，HER2过表达是典型地与乳癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。几十年来，蒽环类抗生素已经用作有效的癌症疗法，并且基于蒽环类抗生素的方案已经表现出用于治疗乳癌的临床益处。遗憾的是，此类基于蒽环类抗生素的方案与显著毒性例如像急性和/或慢性心脏功能障碍相关联，这限制了它们的治疗使用。在努力改进当前可供使用的蒽环类抗生素的安全性和功效中，已经制备出在脂质体中含有蒽环类抗生素阿霉素(doxorubicin)的免疫脂质体配制品，这些脂质体在它们的外表面中具有靶向HER2过表达癌细胞并且不阻断(例如，这些抗体不阻断)HER2-介导的信号传导的抗体。治疗HER2过表达癌症的另一种方法集中在使用抑制HER2信号传导的抗HER2抗体上。例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)是阻断由HER2介导的细胞内信号传导的一种治疗性抗HER2抗体，并且被广泛用来治疗HER2过表达肿瘤。遗憾的是，曲妥珠单抗的关键剂量限制性作用是心脏毒性。已知心肌细胞表达HER2，并且曲妥珠单抗介导的心脏毒性通常认为是由于曲妥珠单抗结合心肌细胞表达的HER2而引起对表达HER2的心肌细胞造成损害所产生。由于蒽环类抗生素药物和抗HER2抗体这两者都与相关的严重副作用(即，心脏毒性)相关联，所以存在对公认的疗法进行优化并且开发新疗法的迫切需要，这些新疗法将在对心脏具有更少副作用的情况下提供更好的抗癌作用，并且由此在对生活品质具有减少的负面影响的情况下延长患者生命。概述在此提供了用于在人患者中治疗HER2阳性癌症的组合物和方法，这些方法包括向该患者共同给予1)一种HER2-靶向的、负载蒽环类抗生素的免疫脂质体(包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体的免疫脂质体，在此又称为负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体)制剂和2)包含一种第二抗HER2抗体的一种抗癌治疗剂。例如，根据在此披露的一个临床剂量方案(根据一个具体给药时间表给出的具体剂量)共同给予该组合(或该组合用于共同给予)。在一个实施例中，该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争结合HER2。在不同实施例中：该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂；该第二抗HER2抗体是HER2信号传导的抑制剂；这些组合物是用于给予进，并且该方法包括至少一个治疗周期，其中该周期是4周，并且其中对于每个周期，在6mg/kg的周剂量下给予该第二抗HER2抗体并且在30mg/m2总蒽环类抗生素的剂量下每4周一次给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体制剂。在又另一个实施例中，治疗有效量包括在所述至少一个周期之前作为单一疗法给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体。在另一个实施例中，每3周给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体单一疗法，其中在第一周在6mg/kg下给予该第二抗HER2抗体并且在第二周和第三周在4mg/kg下给予该第二抗HER2抗体。在不同实施例中，该HER2-阳性癌症是乳癌。该HER2-阳性乳癌可以对于雌激素受体测试为阳性，并且可以是一种HER2未扩增侵润性乳癌。该HER2-阳性乳癌可以是晚期的。该乳癌可以是转移性的。该HER2-阳性乳癌可以是晚期/转移性乳癌。在其他实施例中，该癌症是选自下组，该组由以下各项组成：膀胱癌、乳癌、肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管连接处癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及多发性骨髓瘤。在某些实施例中，在给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体之前给予该第二抗HER2抗体。在其他实施例中，通过选自下组的一种途径来给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体，该组由以下各项组成：静脉内、鞘内、囊内、腹膜内以及肌内。在不同实施例中，该第二抗HER2抗体是一种抗HER2单克隆抗体、一种抗HER2寡克隆抗体或一种抗HER2多克隆抗体。在另外的实施例中，该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗。在又另外的实施例中，该第二抗HER2抗体是阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine)。在其他实施例中，该蒽环类抗生素是阿霉素。在其他实施例中，该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体是MM-302。在还其他的实施例中，该表达HER2的癌症被进一步表征为HER21+、HER22+、HER23+(例如，通过使用一种多克隆抗HER2第一抗体(primaryantibody)的HERCEPTEST测定或另一种这样的半定量免疫组织化学测定)，或是HER2-阳性、FISH-阴性(荧光原位杂交阴性)。在其他实施例中，在低于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的剂量下给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体。在又另一个实施例中，在组合疗法过程中，在低于当作为单一疗法给予该第二抗HER2抗体时将使用的剂量下给予该第二抗HER2抗体。在某些实施例中，给予该免疫脂质体以便递送高于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的累积剂量的该蒽环类抗生素。另一方面，在此的这些技术提供了用于在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的组合物和方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的MM-302和治疗有效量的曲妥珠单抗。另一方面，在此披露的技术提供了一种用于在人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括安全和有效量的一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体；以及安全和有效量的一种第二抗HER2抗体。在另一个实施例中，提供了一种用于在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该方法包括：为该患者确定一种负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体的安全和有效剂量；在该免疫脂质体的该安全和有效剂量下向该患者给予该免疫脂质体；为该患者确定一种抗HER2抗体的安全和有效剂量；并且在该抗体的该安全和有效剂量下向该患者给予该抗体；其中该免疫脂质体和该抗HER2抗体被共同给予。在不同实施例中，该免疫脂质体是MM-302。在其他实施例中，该第二抗HER2抗体被配制用于在2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg或10mg/kg的剂量下静脉内给予。在另一个实施例中，与单一疗法给予该第二抗HER2抗体所造成的心脏毒性相比，该共同给予不会对该患者造成任何更大程度的心脏毒性。另一方面，本专利技术提供了在从未接受蒽环类抗生素的人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的以下各项中的每一个：(i)一种免疫脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
(i)免疫脂质体在制备用于治疗HER2‑阳性癌症的药物中的用途，该免疫脂质体包含包封的阿霉素和作为第一抗HER2抗体的靶向部分，当该药物被给予时，(ii)单独配制的抗癌治疗剂与该免疫脂质体被共同给予至人患者，该单独配制的抗癌治疗剂包含第二抗HER2抗体。

【技术特征摘要】
2012.12.03 US 61/732,736;2013.04.09 US 61/810,2541.(i)免疫脂质体在制备用于治疗HER2-阳性癌症的药物中的用途，该免疫脂质体包含包封的阿霉素和作为第一抗HER2抗体的靶向部分，当该药物被给予时，(ii)单独配制的抗癌治疗剂与该免疫脂质体被共同给予至人患者，该单独配制的抗癌治疗剂包含第二抗HER2抗体。2.如权利要求1所述的用途，其中该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争结合HER2。3.如权利要求1所述的用途，其中该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂并且该第二抗HER2抗体是HER2信号传导的抑制剂。4.如权利要求1所述的用途，其中该患者是从未接受蒽环类抗生素的患者。5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中该患者已经接受用阿多-曲妥珠单抗恩他新和曲妥珠单抗中的一种或全部两种进行的预先治疗。6.如权利要求1所述的用途，其中该治疗包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：维克托·莫约，巴特·S·亨德里克斯，托马斯·威克汉姆，埃琳娜·格莱蒂，约瑟夫·G·雷诺兹，克里斯多佛·W·艾斯佩林，
申请(专利权)人：梅里马克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US