二氢嘧啶衍生物的晶型、盐和复合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及化合物二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用，具体涉及3‑((R)‑4‑(((R)‑6‑(2‑溴‑4‑氟苯基)‑5‑(乙氧羰基)‑2‑(噻唑‑2‑基)‑3,6‑二氢嘧啶‑4‑基)甲基)吗啉‑2‑基)丙酸或其互变异构体的柠檬酸复合物、酸加成盐或晶型及其药物组合物，进一步涉及所述柠檬酸复合物、酸加成盐、晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

The crystalline, salt and complex of two pyrimidine derivatives and their application in drugs

The present invention relates to compounds of two hydrogen pyrimidine derivatives salts and their use in medicine, in particular to 3 ((R) 4 (((R) 6 (2 bromide 4 difluorophenyl) 5 (ethoxycarbonyl) 2 (2 thiazole base) 3,6 two 4 hydrogen pyrimidine base) methyl) propionic acid) 2 morpholine base or its tautomeric citric acid complex structure, acid addition salt or crystal form and pharmaceutical compositions, further relates to the compound, citric acid addition salt, crystal type or the drug composition for use in preparation of medicine, especially in preparation for the prevention, treatment, treatment or alleviation of hepatitis B virus (HBV) infection in drug use.

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶衍生物的晶型、盐和复合物及其在药物中的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸(I)或其互变异构体(Ia)的多种固体形式，如复合物、酸加成盐、晶型及其药物组合物，进一步涉及所述固体形式及其药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；拉米夫定(lamivudine)虽然具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢参数(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。专利WO2014029193和CN201310373003.5公开了很多具有抑制HBV病毒复制作用的二氢嘧啶类化合物，其中如式(II)和式(IIa)所示的化合物，具有较好的活性。专利WO2015144093公开了如式(I)或(Ia)所示的化合物的制备方法，得到了光学纯的立体异构体。该立体异构体(I)或(Ia)比消旋体化合物(II)或(IIa)具有更好的活性，并且其药代动力学参数和肝微粒体稳定性也有明显差异。在制备化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸(I)及其互变异构体(Ia)的过程中，发现该化合物为泡沫状固体，流动性差，并且具有一定的引湿性，稳定性不理想，不利于贮存和称量，给后期的制剂开发带来诸多不便。药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期。由于不同盐或固体形态所导致的性质改变也可以改进最终的剂型，例如，如果这种改变可以提高暴露量、生物利用度或者延长半衰期。药物活性成分的不同盐和固体形态还可以产生多晶或其他晶型，从而提供更多的机会来评估一个固体活性药物成分的性质变化。
技术实现思路
为了寻找具有更好成药性的固体形式，专利技术人通过大量的实验研究得到式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的复合物、多种盐及其固体形式。发现产物的制备纯度明显提高，稳定性得到明显改善，物理性状更利于制剂。本专利技术还对式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的复合物、多种盐的晶型的制备、药物代谢性质及理化性质等方面进行了研究，发现式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的复合物、盐的晶型还具有良好的水溶性、稳定性和药代动力学等方面的性质。本专利技术提出了化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙酸(I)或其互变异构体(Ia)的柠檬酸复合物、酸加成盐及其游离碱晶型和包含它们的药物组合物，并进一步提出了所述的复合物、酸加成盐及晶型和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。一方面，本专利技术提供了式(I)或式(Ia)所示化合物的柠檬酸复合物在一些实施方案中，本专利技术所述的柠檬酸复合物为柠檬酸复合物晶型I(A)，其中所述柠檬酸复合物晶型I(A)的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.21±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°和22.32±0.2°的衍射峰。在一些实施方案中，本专利技术所述的柠檬酸复合物为柠檬酸复合物晶型I(A)，其中所述柠檬酸复合物晶型I(A)的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°、19.61±0.2°、22.32±0.2°和25.20±0.2°的衍射峰。在一些实施方案中，本专利技术所述的柠檬酸复合物为柠檬酸复合物晶型I(A)，其中所述柠檬酸复合物晶型I(A)的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、10.34±0.2°、11.28±0.2°、11.79±0.2°、12.76±0.2°、14.13±0.2°、14.44±0.2°、14.93±0.2°、15.49±0.2°、16.11±0.2°、17.27±0.2°、17.74±0.2°、18.67±0.2°、19.28±0.2°、19.61±0.2°、19.81±0.2°、20.19±0.2°、20.46±0.2°、20.75±0.2°、21.54±0.2°、22.32±0.2°、23.24±0.2°、23.53±0.2°、24.51±0.2°、24.82±0.2°、25.20±0.2°、25.50±0.2°、26.24±0.2°、27.09±0.2°、27.75±0.2°、28.30±0.2°、28.69±0.2°、29.36±0.2°、30.36±0.2°、30.72±0.2°、30.99±0.2°、31.37±0.2°、31.91±0.2°、32.31±0.2°、32.56±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.83±0.2°、34.56±0.2°、35.21±0.2°、35.92±0.2°、36.46±0.2°、38.07±0.2°和38.65±0.2°的衍射峰。在一些实施方案中，本专利技术所述的柠檬酸复合物为柠檬酸复合物晶型I(A)，其中所述柠檬酸复合物晶型I(A)的差示扫描量热图包含152.95℃±3℃的吸热峰。在一些实施方案中，本专利技术所述的柠檬酸复合物为柠檬酸复合物晶型I(A)，其中所述柠檬酸复合物晶型I(A)中的式(I)或式(Ia)所示化合物与柠檬酸的摩尔比为1:1-3:1。在一些实施方案中，本专利技术所述的柠檬酸复合物为柠檬酸复合物晶型I(A)，其中所述柠檬酸复合物晶型I(A)中的式(I)或式(Ia)所示化合物与柠檬酸的摩尔比为2:1。在一些实施方案中，本专利技术所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)或式(Ia)所示化合物的柠檬酸复合物，

【技术特征摘要】
2016.05.19 CN 20161033318041.式(I)或式(Ia)所示化合物的柠檬酸复合物，或其为柠檬酸复合物晶型I(A)，其特征在于所述柠檬酸复合物晶型I(A)的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.21±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°和22.32±0.2°的衍射峰。2.根据权利要求1所述的柠檬酸复合物，其为柠檬酸复合物晶型I(A)，其特征在于所述柠檬酸复合物晶型I(A)的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°、19.61±0.2°、22.32±0.2°和25.20±0.2°的衍射峰。3.根据权利要求1所述的柠檬酸复合物，其为柠檬酸复合物晶型I(A)，其特征在于所述柠檬酸复合物晶型I(A)的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、10.34±0.2°、11.28±0.2°、11.79±0.2°、12.76±0.2°、14.13±0.2°、14.44±0.2°、14.93±0.2°、15.49±0.2°、16.11±0.2°、17.27±0.2°、17.74±0.2°、18.67±0.2°、19.28±0.2°、19.61±0.2°、19.81±0.2°、20.19±0.2°、20.46±0.2°、20.75±0.2°、21.54±0.2°、22.32±0.2°、23.24±0.2°、23.53±0.2°、24.51±0.2°、24.82±0.2°、25.20±0.2°、25.50±0.2°、26.24±0.2°、27.09±0.2°、27.75±0.2°、28.30±0.2°、28.69±0.2°、29.36±0.2°、30.36±0.2°、30.72±0.2°、30.99±0.2°、31.37±0.2°、31.91±0.2°、32.31±0.2°、32.56±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.83±0.2°、34.56±0.2°、35.21±0.2°、35.92±0.2°、36.46±0.2°、38.07±0.2°和38.65±0.2°的衍射峰；和/或其差示扫描量热图包含152.95℃±3℃的吸热峰。4.根据权利要求1所述的柠檬酸复合物，其为柠檬酸复合物晶型I(A)，其特征在于柠檬酸复合物晶型I(A)中式(I)或式(Ia)所示化合物与柠檬酸的摩尔比为2:1。5.根据权利要求1所述的柠檬酸复合物，其为柠檬酸复合物晶型I(A)，其特征在于所述柠檬酸复合物晶型I(A)具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；和/或基本上如图2所示的差示扫描量热图。6.式(I)或式(Ia)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐：(I)或(Ia)其中所述的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；有机酸盐选自柠檬酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。7.根据权利要求6所述的酸加成盐，其为甲磺酸盐晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2θ角为11.74±0.2°、17.34±0.2°、18.33±0.2°、21.08±0.2°、23.92±0.2°和26.44±0.2°的衍射峰。8.根据权利要求6所述的酸加成盐，其为甲磺酸盐晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2θ角为9.03±0.2°、11.74±0.2°、14.11±0.2°、15.98±0.2°、17.34±0.2°、18.33±0.2°、19.80±0.2°、21.08±0.2°、23.92±0.2°和26.44±0.2°的衍射峰。9.根据权利要求6所述的酸加成盐，其为甲磺酸盐晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.57±0.2°、9.03±0.2°、9.90±0.2°、11.74±0.2°、14.11±0.2°、14.71±0.2°、14.92±0.2°、15.98±0.2°、17.34±0.2°、18.03±0.2°、18.33±0.2°、19.80±0.2°、21.08±0.2°、21.38±0.2°、22.47±0.2°、23.51±0.2°、23.92±0.2°、24.81±0.2°、25.08±0.2°、25.77±0.2°、26.44±0.2°、26.61±0.2°、27.14±0.2°、28.37±0.2°、28.76±0.2°、29.17±0.2°、29.62±0.2°、30.52±0.2°、31.30±0.2°、31.79±0.2°、32.83±0.2°、33.03±0.2°、33.63±0.2°、34.10±0.2°、34.55±0.2°、35.05±0.2°、35.52±0.2°、36.17±0.2°、37.25±0.2°、37.56±0.2°、38.24±0.2°、38.84±0.2°和39.37±0.2°的衍射峰；和/或其差示扫描量热图包含125.91℃±3℃的吸热峰。10.根据权利要求6所述的酸加成盐，其为甲磺酸盐晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸盐晶型I(B)具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图；和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辛昌，任青云，张英俊，S·戈尔德曼，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44