剂型制造技术

本发明专利技术提供了一种剂型，尤其是抗干扰剂型，其包括：包含药物的非拉伸的熔融挤出颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。

Dosage form

The invention provides a dosage form, especially anti interference formulations, including: containing drug non stretched melt particles, the drugs selected from opioid agonists, CNS inhibitors, CNS sedative, stimulant or sedative hypnotics; and the substrate; wherein the melt particles in the matrix as discontinuous phase.

【技术实现步骤摘要】
剂型本申请是国际申请日为2011年12月9日、国际申请号为PCT/GB2011/052455且中国申请号为201180058550.3、专利技术名称为“剂型”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及剂型，尤其是抗干扰(tamper-resistant)剂型，其包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质，以及制备所述剂型的方法。本专利技术还涉及所述剂型在药物如治疗疼痛中的用途。专利技术背景人们普遍希望提供抗干扰形式的药品，以最大化它们以所需方式利用的机会。这又保证了所述药物可能具有所需要的全部药理学作用。甚至更重要的是，以抗干扰形式提供药物意味着它们更难被滥用。包含特定类型药物的药品当然有可能比其他药品更容易被滥用。例如，含有阿片样物质激动剂(opioidagonist)、镇静剂(tranquilizer)、CNS抑制剂(CNSdepressant)、CNS兴奋剂(CNSstimulant)或镇静催眠药(sedativehypnotic)的剂型(例如片剂)经常是滥用的靶标，尤其是含有阿片样物质激动剂的剂型。阿片样物质镇痛剂是用于治疗和处理疼痛的重要药品。滥用者通常对含有阿片样物质镇痛剂的剂型，尤其是控释剂型进行修饰，随后以特定的方式施用，使得在短时间内获得高的体内浓度以获得令人欣快效果。例如，含阿片样物质的控释片剂例如可以被碾碎，以使其中存在的阿片样物质可获得在口服或鼻给药后的立即释放。发生的另一种滥用形式是主要通过使用乙醇从含阿片样物质制剂中提取阿片样物质，尽管也使用其它溶剂，例如水或丙酮。所得溶液随后可通过注射按自然状态施用。此外，滥用者们有时忽视含阿片样物质剂型的使用说明，并且在服用该剂型的同时喝酒以增强药物释放。这可能导致滥用者比预期更快地吸收阿片样物质的剂量。为了最小化滥用的发生，已提议用高分子量聚氧化乙烯(PEO)将阿片样物质镇痛剂配制到片剂中。PEO用于控制阿片样物质从剂型中的释放速率，并向它提供抗碾性。PEO也能保证，如果剂型用乙醇提取，粘稠的溶液将使其难于注射器抽注和注射。然而，为达到控制释放速率和抗碾性所需要的PEO的量，尤其是其在剂型中与药物和其它赋形剂(如果有)的比例是受限的。具体而言，高强度的剂型(即含有相对高药物量的剂型)难以制备，因为控制药物从其的释放速率和提供抗碾性所需要的PEO的量不切实际地高。剂型(例如片剂)变得过大和过重从而不易于施用。结果是，难以提供延长释放的抗干扰剂型，尤其是在24小时内释放的剂型。包含阿片样物质镇痛剂的熔融挤出的多颗粒(multiparticulate)也已知。这些描述于例如WO2005/079760中。这样的多颗粒中存在的有利于熔融挤出的一些聚合物可能使所述多颗粒具有一定水平的抗碾性。实际上已知在这样的多颗粒中存在的这样的聚合物的水平越高，它们越难以被碾碎。然而，另一方面，上述多颗粒依然在某种程度上容易被醇提取所滥用。例如，与不存在醇时相比，已知这些多颗粒在醇存在下释放的阿片样物质高2-3倍。据认为，这是在制备多颗粒的制粒过程中切割熔融挤出物所形成的表面发生的药物释放造成的。然而，这在滥用可能性相对高时是不期望的。因此，需要备选的药物剂型，尤其是同时具有抗碾性和溶剂(例如乙醇)提取抗性的抗干扰剂型。该剂型应当有利地是具有方便口服使用的形状、尺寸和重量。当然，该剂型也应当易于以成本有效的方式制备。现在已令人惊讶地发现，如果包含药物的熔融挤出颗粒被整合到基质中，并且将该混合物制成剂型(例如片剂)，则该剂型具有极好的醇提取抗性(即抗干扰性)和抗碾性。其中存在颗粒的基质通过在暴露于醇时形成难于注射器抽注和注射的凝胶或粘稠溶液，而提供对醇提取的抗性。包含药物的颗粒的组成和尺寸提供抗碾性，因此即使基质是可碾碎的材料，但是所可得到的整体是这样的颗粒，其难以分离，并且太小而不易进一步碾碎但对于鼻给药而言又太大。基质也可包含可固化聚合物，并且在这种情况下，基质有利地提供具有抗碾性的整体剂型。专利技术概述总体上，本专利技术涉及一种剂型，所述剂型包括：包含药物的熔融挤出颗粒；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。在第一方面，本专利技术提供了一种剂型，所述剂型包括：包含药物的非拉伸的熔融挤出颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。基于剂型的总重量，本专利技术的优选剂型包括15-80重量％的所述颗粒。基于剂型的总重量，进一步优选的剂型包括20-85重量％的所述基质。在仍进一步优选的剂型中，基质包括包含胶凝剂(gel-formingagent)，尤其是固化胶凝剂的连续相。在另一方面，本专利技术提供了一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具(extrusiondie)头孔口(headorifice)熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物；ii)切割所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒；iii)将所述颗粒与基质材料混合以使所述颗粒在所述基质中形成不连续相；和iv)使所述混合物形成剂型。在再一方面，本专利技术提供了一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成熔融挤出物；ii)拉伸所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的拉伸熔融挤出物；iii)切割所述拉伸熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒；iv)将所述颗粒与基质材料混合以使所述颗粒在所述基质中形成不连续相；和v)使所述混合物形成剂型。在本专利技术的一些优选方法中，颗粒在切割之前不必拉伸所述熔融挤出物的情况下制备。因而，在本专利技术的这样的优选方法中，通过如下制备平均直径小于约1000μm的颗粒：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口，熔融挤出包含药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物，和在切割之前没有拉伸所述熔融挤出物的情况下切割所述熔融挤出物，以形成所述颗粒。因而，在再一方面，本专利技术提供了一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：混合平均直径小于约1000μm的熔融挤出颗粒和基质材料以使得所述颗粒在所述基质中形成不连续相，和使所述混合物形成剂型，其中所述熔融挤出颗粒通过如下制备：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物，并在切割之前没有拉伸所述熔融挤出物的情况下切割所述熔融挤出物。然而，在需要的情况下，例如如果希望减小从挤出机形成的熔融挤出物的平均直径，那么所述颗粒可以通过如下制备：首先穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物，以形成熔融挤出物，然后拉伸所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的拉伸熔融挤出物，最后切割所述拉伸熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，所述剂型包括：包含药物的非拉伸的熔融挤出颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。

【技术特征摘要】
2010.12.09 GB 1020895.71.一种剂型，所述剂型包括：包含药物的非拉伸的熔融挤出颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述药物是阿片样物质激动剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的剂型，其中所述阿片样物质激动剂选自由以下各项组成的组：羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、曲马多、他喷他多及其药用盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的剂型，其基于所述剂型的总重量包括15-80重量％的所述颗粒。5.根据权利要求1至4中任一项所述的剂型，其基于所述剂型的总重量包括20-85重量％的所述基质。6.根据权利要求1至5中任一项所述的剂型，其中所述基质包括连续相，所述连续相包含胶凝剂，特别是可固化胶凝剂。7.根据任一前述权利要求所述的剂型，其是片剂的形式。8.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述剂型是抗干扰的。9.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中当在37℃在900ml含40％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在100rpm通过USP装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量，在当在37℃在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在100rpm通过USP装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量的±20％内。10.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒具有至少350牛顿的断裂强度。11.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒是微粒。12.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述熔融挤出颗粒具有小于约900μm的直径。13.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述熔融挤出颗粒具有小于约900μm的长度。14.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中基于颗粒的总重量，所述颗粒包含3至50重量％的药物。15.根据任一前述权利要求所述的剂型，所述剂型还包括一种或多种另外的活性成分。16.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒还包含提供抗碾性的聚合物。17.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒还包含选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物中的聚合物。18.根据权利要求17所述的剂型，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。19.根据权利要求17或权利要求18所述的剂型，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物选自丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯及其混合物。20.根据权利要求16至19中任一项所述的剂型，其中基于颗粒的总重量，所述颗粒包含10至50重量％的提供抗碾性的聚合物。21.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒还包含速率控制剂或调节剂。22.根据权利要求21所述的剂型，其中所述速率控制剂或调节剂是烷基纤维素，例如乙基纤维素。23.根据权利要求21或权利要求22所述的剂型，其中基于所述颗粒的总重量，所述颗粒包含20至50重量％的速率控制剂或调节剂。24.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒还包含润滑剂。25.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒还包含增塑剂。26.根据权利要求1所述的剂型，其中所述颗粒包含羟考酮或氢吗啡酮，优选为它们的盐酸盐，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选NE30D或NE40D，作为速率控制剂或调节剂的乙基纤维素，作为增塑剂的十八烷醇和/或柠檬酸三乙酯，作为润滑剂的甘油二山嵛酸酯，以及任选的阿片样物质拮抗剂。27.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒包含阿片样物质激动剂并且还包含阿片样物质拮抗剂，例如纳洛酮。28.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述颗粒是球形的或接近球形的。29.根据任一前述权利要求所述的剂型，其中所述基质包含硅酮和/或胶凝剂。30.根据权利要求29所述的剂型，其中所述胶凝剂选自聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、多(糖醛)酸或其混合物。31.根据权利要求29或权利要求30所述的剂型，其中所述硅酮或胶凝剂是可固化的。32.根据权利要求31所述的剂型，其中所述剂型能够在不断裂的情况下变平至小于所述剂型变平之前的厚度的约60％的厚度。33.一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈桑·穆罕默德，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡,LU