一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法技术

本发明专利技术公开了3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，所述合成方法包括以下步骤：首先将3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸进行羟基和羧基保护制备相应的新衍生物，其次按照两条合成路线分别得到奥贝胆酸。本发明专利技术使用更安全的保护基试剂，解决了中间体紫外吸收不强的问题，使得中间体更容易纯化，提高了收率，降低了成本，更适合工业化放大，有显著的创造性和实际应用价值。

A method of 3 alpha hydroxy 7 oxo 5 beta cholanic acid derivatives preparation of Austempered cholic acid

The invention discloses a method for 3 alpha hydroxyl 7 oxo 5 beta cholanic acid derivatives preparation of Austempered cholic acid, the synthesis method comprises the following steps: first 3 new derivatives of alpha hydroxy 7 oxo 5 beta cholanic acid by hydroxyl and carboxyl protecting preparation accordingly, the time in accordance with the two synthetic routes were obtained Aobei cholic acid. The invention uses safer protection base reagent, solves the problem that the ultraviolet absorption of the intermediate is not strong, makes the intermediate easier to be purified, improves the yield, reduces the cost, is more suitable for industrial amplification, and has obvious creativity and practical application value.

【技术实现步骤摘要】
一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及奥贝胆酸的制备方法。更具体地，涉及一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法。
技术介绍
式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸是一种制备式(Ⅴ)奥贝胆酸重要的中间体。奥贝胆酸由美国intercept制药公司研发成功，是用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达，从而可以抑制胆酸合成。CN104926909公开了以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，经羧基甲酯保护，羟基经2-四氢吡喃基保护；在强碱作用下与溴乙烷接触进行6位烷基化反应；然后在酸性环境下脱去3位四氢吡喃基保护；在硼氢化钠作用下还原7位羰基位羟基；再碱性水解保护的甲酯得到目标产物奥贝胆酸。该制备工艺中所涉及的中间体，紫外吸收较弱，不利于反应中控和判断反应终点，导致工艺及收率不稳定。CN105315320公开了以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸钠为起始原料，经苄氧甲基保护对羧基和羟基保护；在强碱作用下与三甲基氯硅烷接触生成硅烯醇醚；在路易斯酸作用下与乙醛接触得到脱除醚类保护的羟醛缩合产物；在用金属氢化物立体选择性还原7位羰基；最后催化氢化还原双键并脱除羧基的保护基。该制备工艺所涉及的中间体大多为油状物不易精制纯化，该路线收率总为26.6％，且7位手性翻转杂质较大，不易分离。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决中间体有较好的紫外吸收；使用更安全的保护基试剂；中间体更容易纯化，总收率更高或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种中间体能有效制备奥贝胆酸的方法。为实现上述目的，本专利技术提出了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，包括如下步骤：(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种，所述保护基更优为：三甲基苯基、苯甲酸酯基、对甲氧基苄基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种，所述保护基更优为：苄氧基甲基、芴甲基、苯甲酰基甲基的任意一种；(2)将式(Ⅱ)化合物溶于非质子溶剂中，在强碱性试剂作用下与卤代乙烷接触，以便得到式(Ⅲ)所示化合物，将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。为实现上述目的，本专利技术还提出了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种，所述保护基更优为：对苄氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种，所述保护基更优为：四氢吡喃基、甲硫基甲基的任意一种；(2)在亲核性强碱和三甲基氯硅烷存在下，在极性的非质子溶剂中将具有通式(Ⅱ)的化合物甲基硅烷化，以便获得式(Ⅵ)化合物；然后将式(Ⅵ)化合物与乙醛在卤代烷烃中和三氟化硼合乙醚反应，以便获得式(Ⅶ)化合物；将式(Ⅶ)化合物与钯碳接触，在氢气气氛下还原以便得到式(Ⅲ)；将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。本专利技术采用上述技术方案，使用更安全的保护基试剂，解决了中间体紫外吸收不强的问题，使得中间体更容易纯化，提高了收率，降低了成本，更适合工业化放大，有显著的创造性和实际应用价值。具体实施方法实施例一a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯的制备将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、对甲苯磺酸(1.72g，10mmol)溶于甲醇120ml中，升温至回流，保温1小时。降温至室温，搅拌下缓慢加入240ml水稀释，有固体析出。滴加毕，冷却至5℃搅拌1小时，过滤。固体用甲醇：水(1：10)溶液淋洗干燥得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(37.6g，收率93.1％)。b)3α-三苯基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯的制备将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(40.4g，100mol)、三苯基氯甲烷(29.2g，105mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1g)溶于120mlDMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，搅拌升温至50℃，保温反应24小时。降温至20℃，加入(360ml)水稀释，固体析出，20℃搅拌2小时，过滤。固体用甲醇/水混合溶液重结晶，过滤，鼓风干燥，得3α-三苯基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(62.0g，收率96.0％)。1HNMR(DMSO)δ3.61(s，3H)；7.26(s，6H)；7.27(s，6H)；7.28(s，6H)c)3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯的制备将3α-三苯基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(64.6g，100mmol)，溶于150ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(23.4g，150mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入水稀释，并升温至室温。加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和食盐水洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(57.5g，收率85.2％)。d)3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备将3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(67.5g，100mmol)溶于200ml二氯甲烷中，加入30ml30％的氢氧化钠溶液，搅拌升温至45℃，反应2小时。冰水浴降温至10℃，滴加磷酸溶液，调剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：(1)将式(Ⅰ)3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2‑乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2‑四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9‑芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β‑三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2‑(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1‑苯基‑苄基的任意一种；(2)将式(Ⅱ)化合物溶于非质子溶剂中，在强碱性试剂作用下与卤代乙烷接触，以便得到式(Ⅲ)所示化合物，将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。

【技术特征摘要】
1.一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种；(2)将式(Ⅱ)化合物溶于非质子溶剂中，在强碱性试剂作用下与卤代乙烷接触，以便得到式(Ⅲ)所示化合物，将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。2.一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪晟，杨政和，陈洁，蔡烈峰，周英雷，周亮，陈鸿翔，
申请(专利权)人：杭州和泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33