The invention discloses a method for synthesizing chenodeoxycholic acid and cholic acid used as raw material, after 7 alpha selective oxidation, hydroxyl side chain carboxyl esterification, 3 alpha hydroxy esterification, 12 alpha hydroxymethane sulfonic acid esterification, hydrolysis, reduction, elimination reaction preparation of chenodeoxycholic acid. The synthetic method of the invention has the advantages of simple steps, less side reactions, high yield, easy raw materials, suitable for industrial production, and solves the problems of high synthesis cost and low yield in the existing technology, and is suitable for industrial large-scale production.
【技术实现步骤摘要】
一种鹅去氧胆酸的合成方法
本专利技术属于药物合成
,涉及一种鹅去氧胆酸的合成方法。
技术介绍
鹅去氧胆酸(3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)ChendeoxycholicAcid(简称CDCA),临床上用作溶解胆固醇类结石和纠正饱和胆汁的药物,主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度,此外鹅去氧胆酸还具有显著的平喘、抗炎、镇咳和祛痰作用。鹅去氧胆酸还是昂贵的熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)的合成原料。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要成分,在临床上用于治疗各种胆疾及消化道疾病。目前,传统名贵药用动物胆汁非常紧缺。因此,改进制备鹅去氧胆酸的方法对于进一步制备熊去氧胆酸具有重要意义。鹅去氧胆酸主要由家禽或家畜胆汁提取而来。传统的提取工艺操作复杂,收率低,不能满足现代工业的需要。现有的鹅去氧胆酸的化学合成报道普遍存在收率较低,污染较大,使用价格贵的试剂等问题。CN102060902以胆酸为原料,经甲酯化,二乙酰化,氧化,水解,黄鸣龙还原制得鹅去氧胆酸,合成过程如下路线(A)所示。此合成路线缺点是用到了黄鸣龙还原,高温及危险性太大,不适合工业化。此外也有文献《鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的合成工艺研究》(化学与生物工程,2014,31(1))以猪去氧胆酸为原料,经甲酯化后与对甲苯酰氯反应,然后消去、氧化、6/7位脱氢、环氧化、催化氢化、3位选择性还原合成鹅去氧胆酸,合成过程如下路线(B)所示。此合成路线虽然以猪去氧胆酸为原料,但是总收率太低,只有26%,不适合工业化。
技术实现思路
本专利技术克服现有的技术缺陷,提供一种高效,简便的化 ...
【技术保护点】
一种鹅去氧胆酸的合成方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:步骤(a),在溶剂中,式(1)所示的胆酸与N‑溴代琥珀酰亚胺发生选择性氧化反应,选择性氧化3位羟基,得到式(2)化合物;步骤(b),在催化剂的作用下,式(2)化合物与醇发生酯化反应,得到式(3)化合物;步骤(c),在溶剂中,式(3)化合物与酸酐和碱发生酯化反应,得到式(4)化合物;步骤(d),在溶剂中,在催化剂的作用下,式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应,得到式(5)化合物;步骤(e),在溶剂中,式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应,得到式(6)化合物;生成的式(6)化合物,通过以下四种方法制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸;方法一:步骤(f),在溶剂中,式(6)化合物与无机碱发生水解反应,得到式(7)化合物;步骤(g),在溶剂中,在催化剂的作用下,式(7)化合物发生催化氢化反应,得到式(8)化合物;步骤(h),在溶剂中,式(8)化合物与金属氢化物发生还原反应,式(8)化合物羰基被还原,得到式(I)鹅去氧胆酸;方法二:得到的式(6)化合物采用步骤(f)同样的操作制备式(7)化合物;步骤(i),在溶剂中,式(7) ...
【技术特征摘要】
1.一种鹅去氧胆酸的合成方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:步骤(a),在溶剂中,式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺发生选择性氧化反应,选择性氧化3位羟基,得到式(2)化合物;步骤(b),在催化剂的作用下,式(2)化合物与醇发生酯化反应,得到式(3)化合物;步骤(c),在溶剂中,式(3)化合物与酸酐和碱发生酯化反应,得到式(4)化合物;步骤(d),在溶剂中,在催化剂的作用下,式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应,得到式(5)化合物;步骤(e),在溶剂中,式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应,得到式(6)化合物;生成的式(6)化合物,通过以下四种方法制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸;方法一:步骤(f),在溶剂中,式(6)化合物与无机碱发生水解反应,得到式(7)化合物;步骤(g),在溶剂中,在催化剂的作用下,式(7)化合物发生催化氢化反应,得到式(8)化合物;步骤(h),在溶剂中,式(8)化合物与金属氢化物发生还原反应,式(8)化合物羰基被还原,得到式(I)鹅去氧胆酸;方法二:得到的式(6)化合物采用步骤(f)同样的操作制备式(7)化合物;步骤(i),在溶剂中,式(7)化合物与金属氢化物发生还原反应,式(7)化合物羰基被还原,得到式(9)化合物;步骤(j),在溶剂中,在催化剂的作用下,式(9)化合物发生催化氢化反应,得到式(I)鹅去氧胆酸;方法三:步骤(k),在溶剂中,式(6)化合物与金属氢化物发生还原反应,式(6)化合物羰基被还原,得到式(10)化合物;步骤(l),在溶剂中,在催化剂的作用下,式(10)化合物发生催化氢化反应,得到式(11)化合物;步骤(m),在溶剂中,式(11)化合物与无机碱反应发生水解反应,得到式(I)鹅去氧胆酸;方法四:得到的式(6)化合物采用步骤(k)同样的操作制备式(10)化合物;步骤(n),在溶剂中,式(10)化合物与碱反应发生水解反应,得到式(9)化合物;得到的式(9)化合物采用步骤(j)同样的操作制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸;所述方法的反应过程如下路线(i)所示:其中,R1为C1~C20烷基;R2为C1~C20烷基酰基。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,R1为C1-C8烷基;R2为C1~C8烷基酰基。3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(a)中,式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1~3);和/或,所述选择性氧化反应的温度为0~40℃。4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(b)中,所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种;和/或,所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸中的一种或多种;和/或,式(2)化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.1-1);和/或,所述酯化反应的温度为20~80℃。5.如...
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