吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用制造技术

吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用，其化学结构通式为

Gemcitabine ProTide hypoxia activating prodrug and its application

Gemcitabine ProTide hypoxia activation prodrug and its application, its chemical structure general formula is

【技术实现步骤摘要】
吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用
本专利技术属于制药领域，提供一类吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用。
技术介绍
吉西他滨是一种核苷类抗肿瘤药物，该类药物的作用机理为拮抗核苷酸代谢，在体内经细胞内三磷酸化后，通过抑制脱氧核苷三磷酸(dNTPs)的合成、掺入DNA或RNA分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA聚合酶等作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。核苷类抗肿瘤药物容易发生耐药，其ProTide前药能够减少耐药发生，具有良好的抗肿瘤作用，其中吉西他滨ProTide前药NUC-1031已经进入临床研究(JournalofMedicinalChemistry2014，57，1531-1542)。但是ProTide前药不能减少药物对非肿瘤组织的毒副作用。随着肿瘤的快速生长，部分肿瘤组织离最近的血管越来越远，氧供应不足，导致肿瘤乏氧(Naturereviewcancer2002,2:38-47)。传统的抗肿瘤药物对血管附近的肿瘤有良好的杀伤力，但对乏氧区域的肿瘤作用有限。肿瘤乏氧活化前药能够特异性地在肿瘤乏氧区域释放抗肿瘤活性成分，从而杀伤乏氧区域肿瘤(ChineseJournalofCancer2014,33:80-86)。乏氧活化前药具有肿瘤靶向性，从而具有更好的安全性，与传统的抗肿瘤药联合使用时抗肿瘤效果更加出色。其中TH302已经进入临床研究，对胰腺癌等具有良好的治疗作用(JournalofClinicalOncology2015，33，1475-1482)。
技术实现思路
解决的技术问题：本专利技术提供一类吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用。该类前药在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性，与传统抗肿瘤药物合用，可以在较小的剂量下获得良好的抗肿瘤效果，可用于制备治疗肿瘤的药物。技术方案：吉西他滨ProTide乏氧活化前药，其化学结构为：其中：R1、R2中的一个为-C(R3R4)ArNO2的乏氧活化基团，另一个为1-6个碳原子的烷基、苯基或-CH2Ar，R3、R4为-H或甲基，-Ar为芳香环类化合物。作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述的R1的结构为：R2为1-6个碳原子的烷基或苄基，R3为-H或甲基，R4为甲基。作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述R1为苯基，R2的结构为：R3为-H或甲基，R4为甲基。作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述的R1的结构为：R2为1-6个碳原子的烷基或苄基，R3、R4为-H。作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述的R1为-CH2Ar，-Ar为带有供电子取代基的苯环，R2的结构为：R3为-H或甲基，R4为甲基。作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，结构如下所示：作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，结构如下所示：上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。上述化合物或其药学上可接受的盐和盐酸吉西他滨的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。治疗肿瘤药物，有效成分为上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药或其药学上可接受的盐。治疗肿瘤药物，有效成分为上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药或其药学上可接受的盐和盐酸吉西他滨的组合物。需要指出的是，我们的研究发现：化合物001-021在乏氧条件下的细胞毒性明显高于正常氧条件下的细胞毒性。在吉西他滨ProTide前药NUC-1031的胺基位置引入乏氧活化基团，获得的目标化合物(如：化合物022)在乏氧条件下的细胞毒性与正常氧条件下的细胞毒性没有显著差异(见表1)。提示乏氧活化基团引入的位置对保持药物的乏氧活化功能具有特异性。还需要指出的是，我们的研究发现，R2为乏氧活化基团时，如果R3、R4同时为H时(如化合物023)，目标化合物在乏氧条件下的细胞毒性与正常氧条件下的细胞毒性没有显著差异(见表1)，而当R1为乏氧活化基团时，如果R3、R4同时为H时(如化合物013-017)，目标化合物在乏氧条件下的细胞毒性明显高于与正常氧条件下的细胞毒性(见表1)。当R1为乏氧活化基团，R2为-CH2Ar时，Ar为具有供电子取代基的苯基时，目标化合物在乏氧条件下表现出更强的细胞毒性(如化合物018-021)；当Ar为没有取代基或者具有吸电子取代基的苯基时(如化合物024)，目标化合物在乏氧条件下的细胞毒性与正常氧状态下差异较小。以化合物001为例，考察了目标化合物的抗肿瘤效果和安全性，目标化合物显示了显著的抗肿瘤生长作用(见图1，图2)，在4倍治疗剂量下，与对照组相比，动物体重没有明显差异，说明目标化合物具有良好的安全性(见图3)。与吉西他滨等传统抗肿瘤药物联合使用，可以获得更好的抗肿瘤效果(见图2)。有益效果：本专利技术获得的吉西他滨ProTide乏氧活化前药，在正常氧环境下具有较小的细胞毒性，在乏氧条件下，具有较大的细胞毒性，因此，能够特异性的对肿瘤乏氧区域的肿瘤发挥抗肿瘤作用，减少对其他组织的毒副作用，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性，与传统抗肿瘤药物如吉西他滨合用，可以在较小的剂量下获得良好的抗肿瘤效果，可用于制备治疗肿瘤的药物。进一步的研究发现，本专利技术提供的吉西他滨ProTide乏氧活化前药在4倍有效剂量时，与低剂量比，未见明显的毒性作用增加。附图说明图1为目标化合物001对人BxPC-3裸小鼠原位移植瘤的生长抑制作用示意图。给药后，实验组(化合物001)裸鼠胰腺癌肿瘤组织质量明显低于吉西他滨组、NUC-1031组，提示其具有更好的抑制肿瘤生长作用。图2为目标化合物001对人BxPC-3裸小鼠皮下原位移植瘤的生长抑制作用示意图。给药后，高剂量组、低剂量+吉西他滨组组裸鼠胰腺癌肿瘤组织体积明显低于吉西他滨组，提示其具有更好的抑制肿瘤生长作用。图3为目标化合物001对人BxPC-3裸小鼠皮下原位移植瘤药物治疗下，动物体重变化情况示意图。与低剂量组(1倍有效剂量)相比，高剂量组(4倍有效剂量)动物体重与低剂量组、阳性对照药吉西他滨组没有明显差异，说明目标化合物具有良好的安全性。具体实施方式下面的实施例可使本专业技术人员可全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1：目标化合物001-021的合成：化合物001的合成3′-O-(叔丁氧羰基)吉西他滨的合成合成路线(参考文献方法获得，TheJournalofOrganicChemistry，1999，64:8319-8322)：实验操作：吉西他滨(gemcitabine,0.60g,2mmol)，Na2CO3(1.06g)，40mL二氧六环，40mL水，二碳酸二叔丁酯(DBDC,0.44g,2mmol)于室温搅拌48小时。加入20mL水，用2×300mL乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，减压浓缩。快速柱层析(CH2Cl2-乙酸乙酯-EtOH1:1:0.02)得到3′-O-(N-叔丁氧羰基)吉西他滨(0.60g)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):7.64(d,1H)7.40(d,2H),6.21(t,1H),5.81(d,1H),5.25-5.12(m,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
吉西他滨ProTide乏氧活化前药，其特征在于其化学结构为：

【技术特征摘要】
2016.08.09 CN 201610649914X1.吉西他滨ProTide乏氧活化前药，其特征在于其化学结构为：其中：R1、R2中的一个为-C(R3R4)ArNO2的乏氧活化基团，另一个为1-6个碳原子的烷基、苯基或-CH2Ar，R3、R4为-H或甲基，-Ar为芳香环类化合物。2.根据权利要求1所述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，其特征在于所述的R1的结构为：R2为1-6个碳原子的烷基或苄基，R3为-H或甲基，R4为甲基。3.根据权利要求1所述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，其特征在于所述R1为苯基，R2的结构为：R3为-H或甲基，R4为甲基。4.根据权利要求1所述吉西...

【专利技术属性】
技术研发人员：李飞，
申请(专利权)人：江苏千之康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32