麻醉剂化合物及其相关的使用方法技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物：

Anaesthetic compounds and related methods of use

The present invention provides compounds of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
麻醉剂化合物及其相关的使用方法本申请是申请日为2013年1月11日、专利技术名称为“麻醉剂化合物及其相关的使用方法”的申请号为201380014062.1的专利申请的分案申请。相关申请根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年1月13日提交的美国临时申请No.61/586,450和2012年4月11日提交的美国临时申请No.61/622,627的优先权，以引用的方式将两者的内容整体并入本文。政府支持本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的基金号R01-GM087316的联邦政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本公开文本涉及具有提高的药代动力学和药效学性质的美托咪酯和依托咪酯的类似物，以及它们的用途(例如，作为麻醉剂)。
技术介绍
对于用于危重患者、特别是败血症患者的更安全的全身麻醉药具有重大需求。(R)-依托咪酯本具有许多使其成为理想麻醉剂的特性(例如，高麻醉效力、对心血管功能的影响较小、以及比其它药物具有更高的治疗指数)，然而，其还是肾上腺皮质功能的强效抑制剂。依托咪酯是咪唑类静脉内催眠剂，由于依托咪酯比其它麻醉剂更能保持血流动力学稳定，因此经常在老年患者和危重患者中用于诱导麻醉1-3。可惜的是，依托咪酯还产生肾上腺皮质功能抑制作用，该抑制作用是在依托咪酯给药几天后仍可持续的副作用4-8。这种可能致命的副作用已经使得临床医生放弃使用依托咪酯输注，并且导致对于用于麻醉诱导的、甚至是单次静脉内(IV)推注给药产生担忧9-11。在先前的研究中，专利技术人开发了甲氧基羰基依托咪酯(MOC-依托咪酯)，作为新一类“依托咪酯酯类”的典型成员，类似于瑞芬太尼(remifentanil)和艾司洛尔(esmolol)，MOC-依托咪酯含有迅速被酯酶水解的代谢不稳定的酯基团(图1)12。专利技术人指出，MOC-依托咪酯在大鼠血液和人肝脏s9部分(fraction)中迅速水解，并在以IV推注给予大鼠时产生持续时间极短的催眠和肾上腺皮质抑制作用12,13。软药(softdrugs)的关键特点是，其代谢稳定性和作用持续时间必须落在最佳范围内，以在临床上有效14。代谢过于迅速和短效的药物需要不切实际地大量给予，以维持治疗作用，并且当持续长时间地给予时，可能产生足以引起不期望的副作用的代谢物浓度。反之，代谢过慢和长效的药物将具有无法将其同该药物所源自的、代谢稳定的“硬”药有意义地区分开来的药代动力学特性。因为酯酶活性在物种之间显著地变化，所以很难由小动物研究来预测当给予人时，任意特定软药的药代动力学特性是否落入最佳范围内15。
技术实现思路
本文提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或酯：其中，R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；R2是R1、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基；每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；Z是N或CR6；R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的C4-C8环基、任选取代的C3-C8杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基，或者R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基；L1和L2独立地为键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基；T为H、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；n为0-5的整数；以及p为0或1，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。式(I)化合物是依托咪酯的类似物，所述化合物保留了(R)-依托咪酯有益的麻醉特性，但不会导致临床上肾上腺皮质功能的显著抑制。然而出乎意料的是，与在PCT公开号WO2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物和衍生物相比，式(I)化合物具有更长的增强作用持续时间。因此，式(I)化合物与(R)-依托咪酯相比，具有提高的药代动力学和药效学特性，使其具有等效或提高的麻醉特性、且不期望的副作用得以降低。在各种情况下，本文所公开的化合物可具有式(IA)、(IB)或(IC)的结构：本文还公开了制备具有式(I)的结构的化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物与(a)式(III)的化合物、或(b)式(IV)的化合物进行偶联：其中，R2、R3、R4、R5、R6和n如式(I)所定义，X是羧酸保护基团；除去X以形成羧酸；将羧酸与具有HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行偶联，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和P如式(I)所定义。另一方面，本文提供了一种药物麻醉剂组合物，所述组合物包含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。本文进一步公开了向受试者提供麻醉或镇静作用的方法，所述方法包括对受试者给予有效量的本文所公开的化合物。本文还公开了本文所公开的化合物作为麻醉剂或镇静剂的用途。在又一方面，本文提供了本文所述的式(I)化合物作为制剂、用于在有需要的受试者中提供麻醉或镇静作用的用途，或者本文所述的式(I)化合物在制备用于在有需要的受试者中提供麻醉或镇静作用的制剂中的用途。附图说明图1示出了各种化合物的结构。图2示出了合成式(I)化合物的一条途径。图3示出了式(I)化合物的命名系统。图4示出了麻醉持续时间随依托咪酯类似物给药量的变化情况。图5示出了在大鼠血液中药物在潜伏后随时间剩余的百分比。图6示出了在小鼠中，麻醉持续时间随依托咪酯类似物给药量的变化情况。图7示出了在大鼠中，麻醉持续时间随依托咪酯类似物给药量的变化情况。具体实施方式如上面所提及的，由于酯酶活性在物种之间显著地变化，因此很难由小动物研究来预测当给予人时，任意特定软药的药代动力学特性是否落入最佳范围内。早期临床前研究通常使用啮齿类动物，其被认为比人和其它大型动物更迅速地代谢含酯药物16-18。然而，这种一般性并非没有例外，在犬和猴子的初步研究中表明，甲氧基羰基依托咪酯在大型动物中的作用持续时间与在大鼠中类似(1-2min)。这表明，甲氧基羰基依托咪酯对于广泛的临床应用而言可能过于短效。因此，在本领域中需要开发保留其诸多有益特性(例如，起效本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物

【技术特征摘要】
2012.01.13 US 61/586,450;2012.04.11 US 61/622,6271.式(I)化合物或其盐、溶剂合物或酯，其中，R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；R2是R1、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；Z是N或CR6；R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的C4-C8环基、任选取代的C3-C8杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；或R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基；L1和L2独立地为键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯·E·雷恩斯，赛德·肖卡特·侯赛因，约翰·C·R·兰德尔，
申请(专利权)人：通用医疗公司，安诺维新生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US