一种无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料颗粒的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种无机纳米颗粒‑明胶核壳结构复合材料纳米颗粒的制备方法，该方法包括：明胶溶解在无机纳米颗分散液中，得分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液，滴加极性有机溶剂得到的无机纳米颗粒‑明胶核壳结构的复合材料微、纳米颗粒的悬浊液中加入交联剂进行交联反应，最终得到以无机纳米颗粒为核、以明胶为壳的无机纳米颗粒‑明胶核壳结构复合材料微、纳米颗粒。本发明专利技术首次提供了使用共沉淀法制备以无机纳米颗粒为核、以明胶为壳层的核壳结构复合材料纳米级颗粒的制备方法，方法简单便捷，有利于应用到工业化大量生产。

A preparation method of inorganic nano particles gelatin core-shell composite particles

The present invention provides a method for preparing inorganic nano particles gelatin core-shell composite nanoparticles, the method comprises: gelatin dissolved in inorganic nanoparticles dispersion, dispersion gelatin aqueous solution of inorganic nano particles, crosslinking reaction with crosslinking agent composite adding polar organic solvents obtained no machine gelatin nanoparticles with core-shell structure, micro nano particles in suspension, resulting in inorganic nano particles as the core, using gelatin as the inorganic nano particles gelatin core-shell structure composite shell with micro and nano particles. The invention provides a method for preparing nano particles of core-shell structure composite material with inorganic nanoparticles as core and gelatin as shell, which is simple and convenient, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料颗粒的制备方法
本专利技术属于生物工程领域，涉及一种无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料颗粒的制备方法。
技术介绍
纳米技术是一门多学科交叉的学科，它包括许多不同的科技领域，包括从生物医学，制药，农业，环境，先进材料，化学科学，物理学，电子，信息技术，等等。尤其是生物医学领域，对粒径在100纳米左右的纳米材料的合成、性质研究和医学应用已成为近年来纳米技术的研究热点，例如这些纳米材料可以作为医学成像剂、药物缓释载体、诊断工具等。纳米材料的生物医学研究的兴起主要是因为纳米技术很好的将工程学与生物学和传统医学桥接在一起，实现其在临床医学中的应用，其中包括临床诊断、病情监控、纳米技术治疗、生物成像和遗传操纵等。尽管大量的新型纳米材料正源源不断的被开发出来，但对于这些新型材料的生物应用，如药物递送、治疗应用、诊断助剂等方面，其中一个非常关键的问题是对纳米材料的表面改性和处理。尽管纳米材料具有许多用途和优点，纳米颗粒因为可以轻易穿过细胞膜而进入生物体内，并与细胞内基础代谢过程造成干扰，因此通常有细胞毒性。纳米颗粒容易通过循环系统进入全身，甚至进入神经网络(通过神经细胞)。巨噬细胞吞噬、和通过肝脏和脾脏的解读过程都不能有效的降低纳米粒子在人体中的浓度，并有可能最终引发难以治愈的疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等。除了纳米颗粒的毒性问题，它们还倾向于在体内蓄积，这是因为人体没有很好的基质从通过代谢清除它们。纳米材料的体内可能最终导致严重的疾病。以一种材料的核、以另一种材料为壳层的核-壳结构的纳米颗粒的出现，为纳米材料生物毒性的问题带来的可行的解决方案。在生物医学应用方面，核-壳结构纳米粒子相比于单纯的纳米颗粒具有更多的优势，例如(i)较少细胞毒性，(ⅱ)更好的分散性、生物相容性和细胞兼容性，(ⅲ)与生物活性分子形成更好的结合，(ⅳ)更好的热稳定性和化学稳定性等。具体的说，首先当所需要的纳米颗粒是有毒的，并因此可能导致宿主组织和器官的病变的情况下，以生物相容性材料为毒性纳米颗粒的涂层会使纳米颗粒的毒性和生物相容得以解决。这样壳层材料不仅可充当无毒层，也提高了核材料的性能。其次，纳米粒子的亲水性对于他们在生物系统中的应用有着非常重要的意义。因此亲水性壳层的核壳结构纳米颗粒在生物体内具有更好的分散性、生物和细胞相容性，因此可作为替代常规的药物的控释载体。第三，如何才纳米颗粒表面接枝生物活性位点对于许多生物应用非常重要。在许多材料难以与特定类型的生物分子形成结合，因此核壳结构的纳米颗粒有利于解决这个问题。第四，当核材料易受化学或周围环境中的热或化学参数变化的影响时，惰性材料的壳层有助于增强核材的稳定性。设计用于生物医学应用的核/壳纳米颗粒的基础在于纳米颗粒的表面化学，这是增强纳米颗粒和药物、受体、配体亲和力的主要途径。而纳米材料生物相容性及细胞相容性的增加为纳米技术的医疗应用开辟了一个全新的途径，例如增加纳米颗粒在体内的停留时间，增加的生物传质效率，减少给药量和给药频率，增加药物的靶向性等。具体的例子有对于疏水性药物的仿生聚合物涂层可以通过对离子浓度、温度、pH值等环境刺激促进药物在靶点可控释放。同时，核/壳纳米粒子由于其相比于单纯纳米颗粒的具有更好的生物相容性，因此也被广泛用于生物成像应用。其中生物成像主要依赖于核材，而壳材负责提供需要的表面性能，如生物相容性、与生物活性分子的螯合。壳的厚度可调节，从而提供足够的对比度和与目标生物分子结合的能力来实现药物递送、特异性结合、生物传感等功能。专利技术US2008/0003292公开了使用常规反应容器制备明胶纳米颗粒的工艺，该纳米颗粒最大粒径为350nm，可作为药物的载体系统，该方法是通过向明胶水溶液中逐滴滴加丙酮来制备明胶微粒的，难以连续生产，且工艺难控制。专利技术CN103841965A公开了在包含混合单元的工艺管道的反应器中制备明胶纳米微粒的连续工艺，其中，该专利技术使用毫米尺度的工艺管道的反应器，以不同速率向反应器中注入水溶性明胶溶液和水溶性溶剂。该工艺制备明胶微粒粒径至多800nm，无法制备复合材料微球；流体通道使毫米尺度，物质交换较慢，反应时间在15秒以上。专利技术WO2012051220A1公开了一种使用生物高分子材料包裹磁性纳米颗粒的复合材料微球的制备技术，其中，该微球的制备需要使用油包油乳液法/溶剂蒸发法，并通过施加高能量剪切力使乳液分散，并需要清洗乳液才能得到最终产品，工艺流程复杂，成本较高。1)现有的关于明胶纳米颗粒的制备方法只限于对单纯有机相的纳米颗粒进行制备，而单纯明胶纳米颗粒的强度低，功能相对单一。2)现有的制备复合材料微球的技术主要是基于乳液法，需要将不共混的两相(如水和油)通过施加高能量的剪切力分散成乳液，再进一步交联或聚合，其中涉及到表面活性剂的使用，还需额外的清洗步骤，增加了成本，且表面活性剂难以完全洗脱，影响进一步应用。3)基于乳液技术制备颗粒的技术大多用于制备微米级尺寸的颗粒，而制备纳米颗粒需要更高的能量破碎液滴(比如超高速搅拌或超声波搅拌)和更稳定表面活性剂来降低界面能，从而形成纳米级液滴的乳液。高能量的破碎技术存在破坏该分子材料链段的可能，并且无法用于药物或生物活性因子的包埋。4)由微米颗粒组成的胶体材料体系的注射性差，且微米颗粒的比表面积较纳米颗粒更低，因此形成的胶体网络颗粒间的交联点更少，因此以微米颗粒作为基本单元的可注射材料难以保持结构的完整性，颗粒间缺少足够的相互吸引力，因此通过注射过程中的剪切力作用后难以保持结构的完整性，且无法实现力学强度的恢复。
技术实现思路
鉴于上述现有技术中存在的缺陷，本专利技术提供一种无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料纳米颗粒的制备方法，使用共沉淀法制备以无机纳米颗粒为核、以明胶为壳层的核壳结构复合材料纳米级颗粒的制备工艺，制备方法简单便捷，为工业化量产奠定基础。本专利技术是采用如下技术方案来实现的。一种无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将无机纳米颗粒均匀分散在去离子水中，溶液温度保持在30-60℃下，将明胶溶解在上述无机纳米颗粒分散液中，调溶液pH至1-5或9-14，得分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液；(2)将极性有机溶剂滴加至步骤(1)的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中，生成得到无机纳米颗粒-明胶核壳结构的复合材料微、纳米颗粒的悬浊液；(3)向悬浊液中加入明胶高分子的交联剂，保持温度保持在30-60℃、500-1000rpm搅拌下进行交联反应1-12h；反复离心、清洗得到以无机纳米颗粒为核、以明胶为壳的无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料微、纳米颗粒；其中，所述复合材料颗粒的直径为20nm～2μm。进一步地，在上述技术方案中，步骤(1)中所述的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中，明胶的浓度为0.5-20w/v％，优选1-10w/v％，更优选2.5-5w/v％。进一步地，在上述技术方案中，所述的无机纳米颗粒选自二氧化硅纳米颗粒、硅酸镁锂纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、氧化石墨烯纳米颗粒、纳米碳管、氧化铁纳米颗粒、钛酸钡纳米颗粒中的一种或几种。进一步地，在上述技术方案中，在步骤(1)中所述的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中无机颗粒与明胶的混合质量比为0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无机纳米颗粒‑明胶核壳结构复合材料颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将无机纳米颗粒均匀分散在去离子水中，溶液温度保持在30～60℃下，将明胶溶解在上述无机纳米颗粒分散液中，调溶液pH至1～5或9～14，得分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液；(2)将极性有机溶剂滴加至步骤(1)的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中，生成得到无机纳米颗粒‑明胶核壳结构的复合材料微、纳米颗粒的悬浊液；(3)向悬浊液中加入明胶高分子的交联剂，保持温度保持在30‑60℃、500‑1000rpm搅拌下进行交联反应1～12h；反复离心、清洗得到以无机纳米颗粒为核、以明胶为壳的无机纳米颗粒‑明胶核壳结构复合材料微、纳米颗粒；其中，所述复合材料颗粒的直径为20nm～2μm。

【技术特征摘要】
1.一种无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将无机纳米颗粒均匀分散在去离子水中，溶液温度保持在30～60℃下，将明胶溶解在上述无机纳米颗粒分散液中，调溶液pH至1～5或9～14，得分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液；(2)将极性有机溶剂滴加至步骤(1)的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中，生成得到无机纳米颗粒-明胶核壳结构的复合材料微、纳米颗粒的悬浊液；(3)向悬浊液中加入明胶高分子的交联剂，保持温度保持在30-60℃、500-1000rpm搅拌下进行交联反应1～12h；反复离心、清洗得到以无机纳米颗粒为核、以明胶为壳的无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料微、纳米颗粒；其中，所述复合材料颗粒的直径为20nm～2μm。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中，明胶的浓度为0.5～20w/v％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机纳米颗粒选自二氧化硅纳米颗粒、硅酸镁锂纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、石墨烯纳米颗粒、纳米碳管、氧化铁纳米颗粒、钛酸钡纳米颗粒中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中所述的分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液中无机纳米颗粒与明胶的混合质量比为0.01～1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中所述的极性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的组合；加入极性有机溶剂的体积是分散有无机纳米颗粒的明胶水溶液体积的>1倍。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中所述的明胶高分子的交联剂为戊二醛、甘油醛、甲醛、碳二亚胺、二卤代烷、异氰酸酯、二异氰酸酯、谷氨酰胺转胺酶、京尼平中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述交联剂与所述的悬浊液中明胶成分中氨基的摩尔比是0.25～10.0。8.一种利用微流控芯片装置制备无机纳米颗粒-明胶核壳结构复合材料颗粒的方法，包括如下步骤：(1)按照权利要求1所述的方法制备得到分散有无机纳米...

【专利技术属性】
技术研发人员：王华楠，
申请(专利权)人：王华楠，
类型：发明
国别省市：辽宁,21